晉元帝永昌元年（322）正月，鎮東大將軍王敦在武昌（今湖北鄂州）發動叛亂。丞相王導是王敦的堂弟，此前六年，弟兄二人曾經聯手扶持琅琊王司馬睿立足江南、登基稱帝，成為東晉王朝的實際締造者，琅琊王氏家族的名聲似乎比皇族更高，出現“王與馬，共天下”的局麵。晉元帝根基穩固後，開始疏遠立下大功又有極高聲名的王導，重用劉隗、刁協作心腹，與之抗衡，同時通過軍事部署，牽製手握強兵、扼守軍事要地的王敦，力圖削弱王氏家族的勢力。王敦本來就是野心家，於是乘機以誅隗翦惡、替王導訴冤為借口起兵。司馬睿大怒，親自披甲出鎮城郊，組織軍隊迎戰。劉隗勸司馬睿將王氏一族滿門抄斬，王導無計可施，隻好帶領宗族子弟，每天清晨跪在朝堂外等候定罪。
尚書左仆射周凱與王導私交甚好，對王氏家族的命運感到憂心忡忡，於是寫好奏折，入宮拜見司馬睿，為王家說情。王導正跪在宮門外待罪，看見周凱路過，拉住他苦苦哀求說：“伯仁（周凱字伯仁）兄，我一家老小百餘口人的性命，就托付給你了！”周凱不理不睬，麵無表情，徑直走了過去。周凱見到元帝，遞上奏折，又費盡口舌，極力申明王導的功勳與忠誠，司馬睿終於回心轉意，不再堅持要殺王家，還留周凱一起喝酒。周凱本來就酷愛飲酒，曾經連醉三日不醒，人送外號“三日仆射”，現在勸說成功，更是高興，所以直喝到醉眼迷離，才搖搖晃晃出了宮門。王導等人依然跪在那裏請罪，看見周凱出來，又喊他的名字。周凱依舊不搭理他，隻是噴著酒氣，對隨從們說：“今年殺光那些叛賊，就能換顆鬥大金印，掛在胳膊肘後頭。”王導認為周凱不僅不施援手，反倒落井下石，想著趁機升官，因而對他心生怨恨。
王敦率軍攻下建康西邊的軍事要塞石頭城，擊敗戴淵、劉隗、周凱等人的進攻，放縱兵士在石頭城內四處劫掠。司馬睿隻得求和，將朝臣交給王敦處置。謝鯤對王敦說：“周凱、戴淵在士人中享有崇高聲望，如果您能重用他們，眾人自會安然無事。”手下有人對王敦說：“周凱、戴淵都有名望，足以蠱惑公眾。看他們近來的言辭，毫無羞慚畏懼之意，不殺他們，這一戰就不算完。”王敦問王導說：“周凱、戴淵聲望最高，可以任命他們做三公嗎？”王導不吭聲。王敦又問：“就算不做三公，也得做個尚書令吧？”王導還不回答。王敦說：“既然不能用他們，那就隻能殺掉他們了。”王導依然沉默不語。沒過多久，周凱、戴淵都被逮捕。路過太廟時，周凱高呼天地先帝之靈，痛斥王敦傾覆社稷、枉殺忠臣、荼害生靈。左右差役用戟戳他的嘴巴，血流滿地，周凱麵不改色，神情自若，從容被殺，時年五十四歲。
周凱遇害後，王導清理宮廷檔案，看到周凱為他極力辯白的奏章，言辭感人，殷勤切至。王導手捧奏章，痛哭流涕，悲傷不已，對孩子們說：“我不殺伯仁，伯仁卻因我而死。在陰間裏，我對不起這個好朋友。”
至於周凱為何不向王導說明自己曾替他求情，一種說法是因酒誤事，喝得大醉，而且生死關頭還不改愛開玩笑的脾氣；另一種說法認為周凱對此經過深思熟慮，決定救人卻不讓被救者知道，要把赦免王氏家族的功勞全都讓給晉元帝，從而消除他們君臣之間的猜疑，這正是周凱的賢德之處。後一種說法可能更接近事實。王導一生沉浮於政治漩渦，周旋於複雜人事之間，應該也能體察周凱的這番良苦用心。周凱為朋友、為君王、為國家甘心背負坐視不救、落井下石的惡名，王導卻徇一己之私，傷害自己的良友和恩人，所以才加倍愧悔痛責吧。在“伯仁由我”“負此良友”的痛哭中，當有多少往事湧上王導心頭。周凱這位真正具有名士風采的人物無辜喪命，也讓多少後人為之扼腕歎息。
【博聞館】
周與王導的友誼
周凱確是王導良友，起碼《世說新語》中有好幾則他們融洽相處、言辭無忌的軼事。周凱相貌堂堂，體態美好，他去拜訪王導，在門外下車，由眾人擁扶，走進門來，王導一直含笑注視著他。落座之後，周凱傲然長嘯，侃侃而談，王導說：“你這是要效仿嵇康、阮籍嗎？”周凱回答說：“哪能舍棄近在眼前的王公，效仿那麼遙遠的嵇、阮呢？”這句話看似毫不掩飾的當麵吹捧，其實隻是朋友間一個幽默隨意的玩笑。之所以這樣說，因為周凱根本不是那種阿諛奉承之人。王導曾經枕著周凱的膝蓋，指著他的肚子說：“你這裏邊都有什麼呀？”周凱說：“這裏麵空洞無物，卻能容下幾百個像你這樣的人。”王導譏笑周凱腹中空空，不學無術；周凱則自詡度量很大，包容王導這樣的人，根本不在話下。二人問答之間針鋒相對，毫不客氣。還有一次，王導和朝臣們一起喝酒，舉起琉璃碗對周凱說：“這隻碗腹中空空，人們卻說它是寶器，為什麼呀？”王導其實是在借題發揮，戲問周凱你本無能，因何卻享美譽。周凱心知肚明，坦然答道：“這隻碗光潔明亮，特別清澈，所以它成為寶器呀。”周凱的意思是說，光明磊落的人品，本身就是寶物。