恰巧在這個時候，鄭國的案件又有了戲劇性的轉折。經過審訊，鄭國分辯說，修渠固然是韓國的陰謀，但渠若修成，對秦國的利益比危害要大上百倍。這道渠就是著名的鄭國渠，主渠西起涇陽，引涇水向東，下遊入洛水，全長300餘裏（灌溉麵積號稱4萬頃）。鄭國渠的建成，使關中幹旱平原一躍成為千裏沃野，糧食產量大增，直接支持了其後秦國統一六國的戰爭。
秦王政這才如夢初醒，急忙收回逐客令，並且恢複了李斯的官職。經過這一事件，他更加深了對李斯的信任，並且對於李斯的才能也有了更進一步的認識。於是時隔不久，秦王政就任命李斯做廷尉，這是主管訴訟審判的最高官職，相當於大法官。
●統一天下的功臣
為秦王政削平六國作出最大貢獻的，有李斯，還有一個名叫繚的魏國人。這個繚被秦王政拜為國尉，也就是最高軍事長官，因此後世稱為“尉繚”。在李斯和尉繚的謀劃下，秦王政一方麵派人賄賂或謀殺關東六國的重臣，一方麵秣馬厲兵，準備開始大規模的兼並戰爭。
秦國向東發兵，首當其衝的就是韓國。為了阻止秦軍的侵略，韓王派韓非出使秦都鹹陽。韓非本是韓國的公族（同姓的貴族），但是長久不得重用，他於是退而著書立說，寫下了《說難》、《孤憤》、《五蠹》等十餘萬字，成為法家學說的經典著作。據說這幾本書流傳到了秦國，秦王政讀完以後大為讚賞，感歎道：“我要是能見到作者，和他交談，就算死也無恨了！”
李斯聽說此事，馬上湊過去對秦王政說：“此書乃是韓非所寫，他是我的同學，是韓國人。”於是秦王政派兵猛攻韓國，索要韓非，韓王沒有辦法，這才派韓非出使秦國。
韓非雖然下筆萬言，但他本人卻並不善於言談，並且還是個結巴。大概正因為這樣，秦王政見了韓非的麵，想要和對方好好探討治國之道，卻始終無法深入透徹地交談，所以大感遺憾吧，他並沒有下旨要重用韓非。李斯看到這種情況，一方麵嫉妒韓非的才學，害怕他一旦得勢將會壓製自己，另方麵也認為韓非終究不會死心塌地為秦國效力，於是就跑到秦王政麵前去說韓非的壞話。李斯建議說：“韓非是韓國的公子，他熱愛祖國，不肯為秦所用，此乃人之常情。大王您不能給其高官，拉攏其心，隻是把他留在秦國，想留到什麼時候呢？他終究是要回去的，到那時候反而成為秦國的禍患，還不如預先找個罪名，把他殺掉算了。”
秦王政覺得李斯所言很有道理，於是就把韓非打入大牢，派人審訊。韓非雖然說話不利索，可是很會用筆，他寫了長長一篇為自己申辯的文章，想要交給秦王政，卻被李斯攔阻住了。李斯恐怕秦王政會後悔，赦免韓非，於是就給韓非送去毒藥，逼迫他自殺了。
過後，秦王政果然覺出不對，派人去牢中放出韓非，可是卻得到回報說：“韓非已經畏罪自殺。”秦王政懊悔不已，但是並沒有處罰進讒言的李斯，大概他認為雖然是李斯的進言害死了韓非，但李斯終究是忠心報國，是為秦國考慮才出此下策的吧。
就這樣，在李斯、尉繚等人的輔佐下，秦王政終於兼並六國，平定了亂世，基本完成了大一統的政治格局。為了昭顯自己至高無上，千古所無，秦王政自稱“皇帝”，也就是秦朝的始皇帝。
等到完成統一，丞相王綰、禦史大夫馮劫等人請求秦始皇複興分封製，他們說：“象燕、齊、楚等新征服地區實在距離中央太遙遠了，不在那裏設置諸侯王，就無法有效地加以統治。請求陛下把您的兒子們都分封過去吧。”身為廷尉的李斯反對這種意見，他反駁說：“當初周文王、周武王大封同姓諸侯，這些諸侯家族幾代後就日漸疏遠，甚至相互間攻伐不休，好象仇敵一般，連周天子也無法控製局麵。現在陛下征服四海，統一天下，應該全都設置郡縣來治理，皇子和功臣們可以厚加賞賜，用國家的賦稅來養活他們，這樣誰都不會出格——不應該恢複分封製度！”
秦始皇讚同李斯的意見，他說：“多年以來，天下紛亂，戰禍延綿，都是諸侯王們鬧的亂子。現在天下初定，再要分封諸侯，無疑是埋下了戰爭的隱患，還可能萬世太平嗎？廷尉的意見是正確的。”
以郡縣製代替分封製，乃是中國古代政治製度的一大進步，提議和促成此事的李斯，他的功勞是不可磨滅的。
●對文化的貢獻和破壞
秦始皇把天下分為三十六個郡，郡下設縣，與此同時，還進行了一係列製度上的改革，以加強和完善中央集權統治。所謂“書同文，車同軌”，就是統一各國的文字，統一各國道路的寬窄和車輛的規格；所謂統一“度量衡”，就是統一各種計量單位，便於朝廷對地方上的管理；此外，還統一了貨幣。這種種的改革措施，李斯也大多參與，並且作出了很大貢獻。
其中對後世影響最大的，乃是李斯主持了對文字的改革。經過春秋、戰國的長期分裂，中國各地的文字寫法雖然同源，形式卻大相徑庭，非常不利於中央集權和文化交流。為此，秦始皇決定統一文字，並且把這件重任交給李斯來負責。
這個時候，李斯已經升任為左丞相，成為僅次於右丞相馮去疾的秦帝國的政府首腦（秦以右為尊）。他仔細考察和研究了被統稱為“大篆”的各諸侯國文字，最終在秦國文字的基礎上創製了“小篆”。這種文字筆劃相對簡潔，均衡圓潤，不但具有實用性，也具備相當的藝術價值。為了把這種新的文字盡快普及開來，李斯親自撰寫，命令工匠刻下了數塊石碑，作為人民效法的榜樣。
這些石碑的內容都是歌頌秦始皇的功德，隨著始皇巡遊各地，先後留下了泰山、嶧山、琅邪、芝罘、碣石、會稽六處地方，共有七塊，全都李斯親筆所寫。後人評價李斯的書法“畫如鐵石，字若飛動，作楷隸之祖，為不易之法”。可以說，李斯乃是中國古代第一位書法家。
李斯不僅字寫得好，作文也是一時之冠，他著有《倉頡》等多篇文章，可惜都已經散佚失傳了。然而李斯本人的文化水平雖然很高，卻並非是一個文化保護者，相反，他輔佐秦始皇摧殘了當時的文化。
公元前213年，秦始皇在鹹陽宮中大宴群臣，出身齊國的博士淳於越趁著這個機會重提分封之事。李斯立刻跳出來反駁，並且建議秦始皇說：“曾經天下散亂，諸侯並立，所以很多人以古非今，虛言詭辯，崇尚私學，誹謗國君。現在天下已經統一，學術也應歸於一統，然而那些私學卻仍舊存在，每當朝廷頒下法令，就會引起街談巷議，他們往往用反對朝廷法令來顯示自己的與眾不同，學識高人一等，這對治理天下有極大的危害。因此必須嚴禁私學，包括《詩經》、《書經》在內的百家之言全部搜集上來，不準民間私藏。民間隻能保留醫藥、算命、種樹等技術性書籍，想要提高學問的人，就去向實際辦事的官吏們學習，不能去學習那些虛妄無用的東西！”
這分明是愚民政策，李斯希望百姓們都隻懂得實用技術，卻毫無自己的思想，他認為隻有這樣才更便於集權統治，才能使百姓不敢懷疑也無從反對朝廷的政令，從此安安穩穩地當萬世順民。此後漢武帝“罷黜百家，獨尊儒術”，用意本與李斯相同，但一個運用教化之法，一個卻直接鉗製思想和言論，兩相比較，可見李斯的政策是多麼荒謬和拙劣了。
然而這一套冷冰冰的統治方法卻很合秦始皇的胃口，他立刻接受了李斯的建議，真的下令搜書甚至焚書——然而這種手段並未能達成預期的效果，秦始皇死後不久，天下重又大亂，六國殘餘貴族和百姓們全都揭竿而起，終於推翻了秦朝暴虐的統治。
正是李斯種種嚴苛的政策，把大秦帝國逼到了滅亡的邊緣。
●沙丘矯詔
秦始皇死於公元前259年。為了加強君主專製，削弱相權，秦國長時間以來都分置左右丞相，到了秦始皇的時候，他還重用宦官趙高，從某種意義上來說，趙高已經越過了右丞相馮去疾和左丞相李斯，變成真正的宰相了。
秦始皇喜歡到各處去巡遊，最終就死在了巡遊的途中，他的死地是在今天河北省廣宗西北一個叫做沙丘的地方。當時馮去疾留守鹹陽，李斯、趙高和秦始皇的某幾個兒子跟隨出巡。秦始皇臨終留下遺命，要北禦匈奴的長子扶蘇盡快把軍權交給大將蒙恬，然後趕回鹹陽去主持自己的喪事。雖然沒有明說，但意思是很明確的，他決定把皇帝之位傳給扶蘇。
據說扶蘇為人比較寬厚，不太滿意秦始皇製定的嚴刑苛法，以及大興土木、加重徭役的種種勞民傷財的舉措，所以始皇才把這個兒子趕去邊疆，想讓他好好曆練一番，從而了解父親執政的苦心。正因為扶蘇的政治理想和秦始皇完全不同，也和與秦始皇思路一脈相承的趙高、李斯等人截然相反，所以讓扶蘇繼位的決定引起了這些人的恐慌——就此，一個巨大的陰謀開始秘密醞釀起來。
首謀者就是宦官趙高，他本是皇子胡亥的師傅，很想把年幼識淺的胡亥擁上寶座，自己就可以因此而把持朝政。趙高先說服了胡亥，然後斟酌道：“這件大事，如果不和丞相合謀，恐怕最終是竹籃打水一場空，我去和丞相談談吧。”
趙高找到李斯，先試探著問：“讓扶蘇主持始皇帝葬禮的詔書還沒有發出去，除了我們幾個，也沒人知道此事。現在詔書和玉璽都在胡亥手裏，咱們該怎麼辦呢？立誰做新皇帝，其實隻由你我兩人說了算呀。”
當初秦始皇才剛駕崩，李斯為怕引起政局動蕩，就秘不發喪，假裝皇帝仍然呆在密不透風的馬車裏，隻是命令隊伍加快前進速度，想等趕回鹹陽後再詔告天下——所以趙高才會說“除了我們幾個，也沒人知道此事”。
李斯聽了趙高的話，大驚失色，責備道：“這是亡國之言，不是為人臣子所應該說的話！”趙高冷笑道：“丞相認為自己的能力比蒙恬強嗎？功勞比他大嗎？智謀比他深嗎？人望比他高嗎？扶蘇更信任你還是他？我在秦宮中二十多年了，從來就沒見過秦國罷免丞相後還善待他及其後人，不僅如此，基本上全都誅滅！始皇帝二十多個兒子，你都是了解的，以扶蘇的性格，一旦繼位，肯定會任命蒙恬做丞相，到時候你的下場一定會很慘。我多年來教胡亥讀書，知道這位皇子非常仁厚，他如果登基，卻有望善待你。”