鳳陽戰役之後，官軍狀況，每況愈下，諸將害怕被農民軍殲滅，不敢與農民軍正麵交鋒。各地州縣官吏，沒有守禦之策。梅之煥在所撰《與供製台書》中說，由於農民軍政治影響的擴大，凡到之處，逆奴、慣盜及遊手遊食之徒，從者如市。他哀歎：“似此光景，撫之一字，亦無望矣！”由於鳳陽既是明王朝的中都，又是大運河漕運的重鎮，所以明王朝不得不重新考慮對付農民軍的策略和部署。急調出關遼兵三千，讓祖寬統領前往剿賊；命山東巡撫朱大典接替鳳陽巡撫，移駐鳳陽；命總兵左光先控製臨洮、鞏昌、西安、漢中，曹文詔扼守南陽；又命兵部尚書洪承疇統率大兵出關，節製諸路鎮撫，合力剿除。要求用六個月時間掃蕩廓清，立頒上賞。又特意授權給洪承疇，若有巡撫大臣不服從節度、援師幹犯軍紀者，分別參治，督撫諸臣，立置重典。巡按禦史不及時上疏奏報的一並處治。
在明政府的敦促下，洪承疇立即從西安出發，率軍前往河南。明將左良玉、曹文詔、張應昌、秦翼明、鄧 等部，以及從遼東邊境及各地新調來的祖寬、左光先、尤世威諸將亦相繼而來。
張獻忠和高迎祥在鳳陽停留三日後，分兵作戰，高迎祥率部西向河南，他則率部南下，圍攻廬州（今安徽合肥）。
廬州位於安徽中部，地處南北衝要，是皖南的重鎮。城牆高二丈有餘，厚四丈有奇。護城壕東深一丈九尺，西深二丈五尺。開設七門。設有重兵防守。知府吳大樸見形勢不妙，從十九日起，就加強防守，組織軍民在城上搭造窩鋪，搬運磚石於城頭。
二十二日淩晨，張獻忠到達廬州，立即命令部隊包圍該城，入夜發起攻擊。吳大樸率領軍民固守。廬州城防嚴密，城牆堅固，每門外設吊橋，城上守軍輪番防守。義軍奮勇衝擊，頭頂門板直逼城下，先將水關焚毀，接著，又在城下掘城牆，穿地道，猛攻北門月城，二大王張進嘉率先登上月城城樓，指揮部隊緣牆向城上攀登，與守敵展開肉搏，不料，剛剛占據的月城城樓被敵火炮擊陷，二大王中炮身亡。沒過多久，傳來漕督朱大典率部來援的消息，形勢對農民軍極大的不利，遂於二十八日晨，張獻忠命令部隊撤圍，轉攻巢縣。
張獻忠由廬州退走，轉向江北一帶，一舉攻克巢縣。巢縣位於安徽北部，遠離鳳陽。張獻忠不動聲色，出其不意地到達，這時在此任知縣的是嚴寬，有人向他報告說有賊兵來到，他不假思索喝令左右對報信人進行鞭笞。不久，他再次得知義軍已到城下是實情，嚇得魂不附體，坐著轎子倉皇出逃，剛至城北門，正好遇到農民軍，頓時成為俘虜。義軍進入城內，殺了知縣嚴寬，奪取了知縣的大印，打開監獄，放出關押在牢裏的200餘人，凡是願意參加義軍的，發給他們衣服、武器。進而出戰舒城、無為、六合、潛山、太湖、宿鬆等地，連連告捷。
與此同時，高迎祥、李自成西入河南，也取得節節勝利。到這時候，洪承疇原來打算調集大軍到河南圍剿的計劃不僅撲了個空，還暴露出長江中下遊地區明軍防備十分虛弱，作為明王朝“江南財賦之區”也失去了昔日的寧靜。於是，洪承疇重新布置兵力，準備調陝西、鄖陽、四川、湖廣、山東、山西、河南等地兵力聯合行動，將農民軍壓縮在今湖北地區，合力進擊。
這時，張獻忠來了個避實擊虛，從安徽南部率軍西進，經霍山、英山入湖廣，與老回回、過天星等部會合，長驅向西，經棗陽、襄陽，循鄖陽故道，進入商州，占領兵力空虛的陝西地區經商州再次與高迎祥會師鳳翔。洪承疇在湖廣圍剿計劃再次成為泡影。