張獻忠在取得鄷家店殲滅戰的重大勝利後，又乘勝繼續東進。其先頭部隊曾到達南京與鎮江之間的六合、儀真，揚州告急。明朝政府又趕忙命令督理太監劉元斌、盧九德率勇衛營萬人往援。十月，張獻忠回師西進，再次入川。這是他第三次入川，兵分兩路：一路由劍閣，一路由龍安（今四川平武）。由劍閣入川的農民軍直指潼川（今四川梓潼）、綿州（今四川綿陽）。義軍在當地向導的引領下，從劍門關後小路前進，迅速攻破劍閣縣城，接著長驅直入，所過州縣，“多望風奔竄”。到達潼川的農民軍，又分出一支向遂寧進發，攻克安嶽縣後，繼續向成都方向挺進。
成都是四川省城，是西南地區的戰略要地。城牆堅固，防守嚴密。義軍將成都包圍二十餘日，未能克城，便主動撤圍，移師金堂、淮口一帶。明總兵侯良柱與副總兵羅象乾帶領5萬人馬，尾隨而來。張獻忠讓義軍牽住侯良柱，先拖疲他，挫傷其銳氣，同時指揮部隊在梓潼縣上亭鋪北5裏的倒馬坎埋伏重兵。這裏山高路險，林木叢集，按照張獻忠的部署，3萬義軍將士全都隱藏於密林之中。侯良柱隻顧追擊，進入狹穀後繼續前行，待至倒馬坎，義軍伏兵突然從密林中衝出，擂木滾石，箭雨槍林，從天而降，侯良柱與副總兵羅象乾、劉貴身陷重圍，死於亂箭，官軍全部被殲。明安慶巡撫張國維向朝廷中央告急，朝廷派左良玉、馬爐、劉良佐等率軍星夜馳援。
明中央派遣的援軍劉良佐等部相繼趕到。閏四月，張獻忠與官軍大戰於掛車河，獻忠戰敗，率軍西走，仍去湖廣。駐於鄖襄山區，采取“盛暑休息，三封出擊”的方法，兵至則匿山穀，兵去則攻城堡。因為夏季天氣炎熱，常下暴雨，不利軍事行動馳逐，又易染病。再加上士兵糧食供給難以解決，所以張獻忠就將隊伍安置在適當地區，進行休整，待到秋高氣爽、士飽馬騰之時，再出山作戰。
在戰爭年代，兵部尚書的人選十分重要。崇禎九年（1636年）十月，明兵部尚書張鳳翼迫於內憂外患的壓力，服大黃自殺身亡。崇禎帝幾次召集群臣商議，沒有合適的人選。後來，經田皇親推薦，才於崇禎十年（1637年）三月，讓楊嗣昌出任。
楊嗣昌字文弱，湖廣武陵（今湖南常德市）人，三邊總督楊鶴之子，具有豐富的政治鬥爭經驗和軍事指揮才能。萬曆三十八年（1610年）進士，由杭州府儒學教授、南京國子監博士等文職，逐步升任宣大總督。此人頗有才華，辦事幹練，廣泛涉獵文獻，對前朝掌故了如指掌，又一向工於筆劄，富有辯才，而且在官場上練就了一整套巧言令色、隨機應變的看家本領。善於迎合崇禎帝的心理和意圖，堪稱是明大臣中的佼佼者。因此，皇帝召見時，他與其他大臣的拘謹木訥截然不同，毫無拘束地侃侃而談，接連不斷地向皇上條陳擺脫內外交困的三大方針：第一，必先安內然後方可攘外；第二，必先足食然後方可足兵；第三，必先保民然後方可蕩寇。最值得注意的是攘外必先安內。深得崇禎帝的讚賞，高興地說此事非卿莫能辦也。他上任後，很快炮製出消滅農民軍的計劃。這就是四正六隅十麵網。其主要內容是：在戰略上對農民軍實行圍剿，增兵12萬，並命令各府州、縣中練壯丁保本土。其軍事計劃是以農民軍活動的主要地區陝西、河南、湖廣、鳳陽（江北）為圍剿的四個正麵戰場，稱為四正，責成四個地方巡撫，與之計兵計餉，各負其責，以剿為主，以防為輔。又以延綏、山西、山東、應天、江西、四川六個省區為六個輔助戰場，稱為六隅。責成這六個地方巡撫分防協剿，以堵擊農民軍進入自己管區為主，必要時配合行動。這十個省區的十個巡撫指揮專討農民軍的主力，稱為十麵張網。另以陝西三邊總督統領西北邊兵，與中原地區五省軍務總理的直轄部隊隨賊所向，專任剿殺。