鹹豐十年八月初八日，就是1860年9月22日，在英法聯軍於京郊八裏橋大敗清軍後，鹹豐帝攜後妃、皇子倉皇北逃。也正是在這一天，左宗棠從長沙率楚軍東向，由醴陵取道江西，出祁門。對於這次出征，左宗棠極為重視，把它看成是獨自創業的開端，兩個多月後，他在家書中說：
我此去要盡平生之心，轟烈做一場。
這時的太平軍，已經渡過了因\"楊韋事變\"和石達開出走造成的危機，洪秀全重建了領導核心。鹹豐八年，就是1858年，這年八月，陳玉成、李秀成率軍於浦口擊破清軍江北大營，殲敵一萬餘人；十月，又在三河鎮大破李續賓部湘軍，殲其精銳六千多人，李續賓以下骨幹四百餘人斃命，戰場形勢有了轉機。
鹹豐十年，就是1860年，閏三月，各路太平軍在天京（南京）城外第二次擊破清軍江南大營，殲敵數萬，清軍主帥和春自縊。鹹豐帝不得不把消滅太平軍的整個希望寄托在曾國藩率領的湘軍身上，這也就是曾國藩能獲兩江軍政大權的原因。
鹹豐十年，就是1860年，這年八月，太平軍各路將領齊集天京，決定南北配合進行第二次西征，以解安慶之圍，並預定於鹹豐十一年，就是1861年，這年三月會師武昌。英王陳玉成統率的北路軍於八月十六日從天京渡江北上，二十五日，占領安徽定遠爐橋；南路軍侍王李世賢部於二十五日攻克徽州，旋取休寧。
九月初五日，曾國藩檄調左宗棠一軍由江西南昌東進馳援。九月二十日，左軍進抵贛東北的景德鎮。二十七日，左宗棠親至祁門會見曾國藩，麵商軍事，然後回景德鎮駐守。
十月，左宗棠派部將王開琳率老湘營四旗共一千四百人在周坊擊敗來自廣東的農民軍。十一月初一日，左軍攻占德興，初三日又克婺源（屬安徽）。這時，西征太平軍中路楊輔清、黃文金、劉官方等部正分別自寧國、蕪湖西進，十一月初九日，黃文金、李遠繼一軍進克彭澤，十一日又占景德鎮東北的浮梁，切斷了曾國藩祁門大營的糧道。
與此同時，太平軍侍王李世賢於十一月十七日自休寧由東麵逼近祁門；右軍主將劉官方及古隆賢、賴文鴻等於十五日自黟縣從東北方向向前挺進；南麵的李秀成大軍則於二十一日進抵婺源。湘軍祁門大營處在三麵包圍之中，隻有西南方向還保存了一條運輸補給線。景德、浮梁被稱為\"江西前門，祁門後戶\"，所以駐紮景德鎮的左部楚軍就成了屏障祁門西南門戶的一支舉足輕重的軍事力量。
十一月十二日，楊載福率湘軍水師複奪彭澤。十四日，太平軍黃文金部攻湖口不克，南下都昌。李遠繼部在左軍壓迫下從浮梁西行，攻克饒州府城，就是後來的鄱陽。二十五日，黃文金、李遠繼從饒州分兵五路直搗景德鎮，並分兵攻浮梁，左宗棠悉調各營回防。
二十七日，太平軍猛攻浮梁，被左軍擊退。二十八日，鮑超的\"霆軍\"自皖南增援景德鎮。鹹豐十一年正月初十日，就是1861年2月19日，太平軍由浮梁退回彭澤及皖南的建德，清軍乘勢追擊，攻占建德縣城，太平軍此次在贛東北終未能站穩腳跟。
其時，楊輔清部已往寧國，黃文金部退駐蕪湖一線，劉官方部則紮池州府，至鹹豐十一年，就是1861年，這年正月，活動於江西的太平軍隻剩下李秀成和李世賢兩支。
李秀成率部從廣豐、廣信直下吉安，攻入江西腹地；李世賢則於正月二十七日從安徽休寧前進，占領婺源，準備進入江西，截斷湘軍糧道，與左宗棠形成對峙局麵。
二月，左軍與李世賢多次交戰，互有勝負。二月三十日，李世賢攻占景德鎮，左宗棠從金魚橋退守樂平，湘軍贛北糧道終被切斷，曾國藩所部三萬人候糧三十日不至，軍心動搖。太平軍在達到截斷湘軍糧道的目的後，李世賢即回師皖南，再攻祁門大營。
左宗棠一軍雖被擊退，但是元氣未傷，在樂平略作整頓，幾天後即卷土重來。三月初六日，與太平軍李尚揚部戰於樂平之桃嶺、塔前。李世賢聞訊，遂統軍南下，號稱十餘萬，於十三、十四日圍攻樂平。
左宗棠命軍士在城外挖築掩壕，憑借工事抵抗，並引水塞堰，使其溢漫，大大限製了太平軍騎兵的作用。然後他督王開化、劉典、王開琳、丁長勝等分三路越壕出擊。當時風狂雨驟，兩軍奮力廝殺，結果太平軍敗走，陣亡四千餘人。經此大敗，李世賢被迫東撤，由贛東北折入浙西。