開元二十五年正月，監察禦史周子諒彈劾牛仙客。玄宗因其曾力挺張九齡，怨憤，貶為荊州長史。三月，郭子儀遣使護送回紇女返鄉，在西馬村生第七子郭曙。四月，回紇女病逝。五月，渤海國遣公伯計到唐廷獻鷹鶻，被授將軍。六月，張九齡請李泌到荊州郡府長住。七月，皇甫惟明任檢校司農卿。八月，大武藝去世，嫡子大欽茂繼位，以“大興”為年號。玄宗遣內侍段守簡為使，封大欽茂為渤海郡王，仍嗣其父為左驍衛大將軍、忽汗州都督，準許繼承“混沌癸號”。九月，吐蕃大相、領兵統帥乞力徐與尚結息、尚讚摩等率兵進攻小勃律國。小勃律國王向唐廷求援。玄宗下令吐蕃放棄進攻。乞力徐置之不顧，攻破小勃律國。十月，玄宗令河西節度使崔希逸、赤水軍使哥舒道元自涼州南率兵深入吐蕃界內二千裏，在青海西重創吐蕃軍。乞力徐等逃歸本國。十一月，玄宗命右拾遺王維以監察禦史身份出塞宣慰。十二月初七，武惠妃病逝，李林甫、高力士搜求奇歌妙曲請楊玉環演唱，為玄宗寬心解愁。
開元二十六年正月初五，蘇祿癱瘓。他擔心被各部酋長謀害，晝夜廝守“倏忽馬號”和“倏忽猴號”，嚴禁他人接近。正月二十三，玄宗下令楊玉環出家為女道士，賜道號“太真”。正月二十四，楊玉環舉行“深情告別恩愛夫君壽王李瑁專場演藝會”。二月，乞力徐、尚結息、尚讚摩進擊河西。崔希逸、哥舒道元再破之。三月，崔希逸改任河南尹，哥舒道元因年老被詔入朝，退休。四月初八，崔希逸、哥舒道元相聚長安，兩人自覺失信於乞力徐，酒醉同卒。哥舒翰得知父死，自龜茲入京守孝。西域賭徒三千同往。五月，河西節度使蕭炅會同隴右節度使杜希望、劍南節度使王昱，率河西部、隴右部、劍南部，毀掉邊境標誌赤嶺碑，分道進擊吐蕃。杜希望奏請玄宗，調來左威衛郎將王忠嗣，率隴右部隊長驅直入，突襲新城，大獲全勝，唐易其名為威戎軍城，屯兵駐守。六月，玄宗詔令李泌回京，讓其與李瑛、李瑁、李璵自由談論治國策略，暗中觀察，發現太子瑛愚弱遲鈍，猶豫彷徨，李林甫乘機勸說立壽王李瑁為太子。玄宗思慮再三，詔令立李璵為太子，更其名為亨。七月，杜希望率兵攻占吐蕃控製之黃河橋，在左岸修建鹽泉城。八月，王忠嗣遷任左金吾衛將軍同正員、河東節度使、朔方節度使，迅即提升郭子儀為單於副都統。九月，唐支持南詔王皮邏閣在統一六詔，以洱海地區為基地建南詔，唐封其為雲南王，準許以“倏忽虎號”傳位信物。十月，突騎施黑姓酋長莫賀達幹襲殺蘇祿，奪得“倏忽馬號”，挾持卓瑪類，自立可汗，是為幽都王· 莫賀達幹；另一黑姓酋長都摩度挾持金河公主，搶奪“倏忽猴號”，立蘇祿子骨啜為可汗，是為幽都王·吐火仙。他們互相攻戰。十一月初，莫賀達幹受吐蕃威逼，同意放還吐蕃公主。卓瑪類攜“倏忽馬號”返回吐蕃，途經敦煌月牙泉，巧遇行腳僧樂僔，一席長談後出家。讚普震怒，揚言要發兵協助吐火仙攻滅莫賀達幹。其時，吐火仙與都摩度占據碎葉城，突騎施黑姓可汗爾微據怛羅斯城。十二月，唐應莫賀達幹請求，派蓋嘉運率突騎施、拔汗那以西諸國軍隊討伐。