陳友諒不甘示弱，為了擺脫不利戰局，他利用自己人多勢眾、戰艦大的優勢，頻頻進攻，不給朱元璋喘息之機。戰鬥進入白熱化狀態，這時，朱升向朱元璋說：“陳友諒這次傾國兵而來，人多糧少，不能持久作戰，我軍應結營於南湖嘴，以斷絕敵人的進出之路，等待他糧盡人馬疲憊，進退兩難之時，我軍再前後夾擊，必克敵製勝。”
朱元璋認為他的建議是正確的，就命令常遇春、廖永忠統舟師截住鄱陽湖口。
朱元璋揮師發動猛打強攻。陳友諒實施了巨艦連鎖布陣，朱元璋的船小，沒法進攻，傷亡慘重。朱元璋一時也沒辦法。情急之下，部將郭興又提議用火攻，又一場“火燒赤壁”開始了。天也助朱元璋，陳友諒的許多船隻被點燃了，火借風勢，風勢助火，一下子火焰衝天，湖水盡赤，士兵死者大半，連陳友諒的其他兩個弟弟也被燒死。接下來的兩天，又進行了多次激戰，雙方互有勝負，但陳友諒方麵損失較大。陳友諒見勢不妙，便想退守鞍山(今大孤山)，但朱元璋早已派人封鎖了出口，陳友諒衝不出去，隻得斂舟固守。
由於當地水淺，不利戰鬥，朱元璋接受部將意見，將舟師移到左若(今江西都昌西北)，以控扼江水上遊。陳友諒也移師渚肌(今江西星子南)。由於接連失利，激化了內部矛盾，陳友諒部將多有率部投降者。朱元璋還致信陳友諒，大肆諷刺挖苦，想激他出來決戰。陳友諒怒不可遏，下令將俘虜全部殺掉。朱元璋聞訊，則下令將俘虜全部釋放，傷者給藥物治療，並下令今後所獲俘虜一律不殺。
戰爭是否獲勝，與計謀，天時地利人和，知己知彼是分不開的。
當時，陳友諒被困在鄱陽湖，進退兩難，他已糧草快盡，到了走投無路的地步。陳友諒躲在鄱陽湖裏不敢出來，朱元璋派兵把住湖口。在長江兩岸斷糧了，陳友諒派船出外搶糧，卻無法衝出去，船都被燒毀了。陳友諒無計可施，不甘在湖中餓死，於八月二十六日冒死突圍。行至湖口，朱元璋下令用火筏猛攻，陳友諒急忙率兵奔逃，到達涇江口時，又遭朱元璋伏兵襲擊。
朱元璋不顧危險，親自在前線指揮戰鬥，鼓舞土氣。陳友諒從船窗中向外張望，被郭英發現，一箭射中，就這樣，一代梟雄命歸黃泉。
陳友諒之死，標誌著朱元璋在鄱陽湖大戰中贏得決定性勝利。此時漢軍大亂，紛紛解甲投降。張定邊等用小船載著陳友諒的屍首和兒子陳理逃回武昌。
此役勝利後，朱元璋回到應天，諸將在總結戰勝陳友諒的原因時請教朱元璋，他回答說：“你們沒有聽說過古人所講的‘天時不如地利，地利不如人和’的道理嗎?陳友諒雖然兵多勢強，但人心各一，上下猜忌，內部不團結；加上連年用兵，又總打敗仗，不能積蓄力量，又抓不住戰機，一會兒打東，一會兒打西，勞而無功，軍心渙散。要明白，用兵要得時，得時則威，威則勝。我軍得時，將士一心，以一當百，如鷙鳥搏擊，巢卵全覆，得了人和，所以我能取勝。”
消滅了陳友諒以後，以朱元璋現在的實力，稱帝是沒有問題的。但作為一名有戰略眼光的人來說，他知道自己隻是萬裏長征走完了第一步，推翻元朝的統治，還需要長期艱苦的努力，稱帝還過早。朱元璋所控製的地區比過去擴大了許多倍，吳國公的稱號與當前的政治局麵不相適應，於是改稱吳王。
評析：
兵貴神速。抓住戰機，上下團結一心，方可戰無不勝。從朱元璋戰勝陳友諒這件事，可以看出，一名政治家的修養是極其重要的。朱元璋比較寬容，善於聽取手下人的意見，而陳友諒卻恰恰相反。陳友諒的失敗是獨斷專行的結果。
五 攻心為上，戰勝最頑固的對手
朱元璋消滅了陳友諒之後，就開始著手收拾第二個對手張士誠。
張土誠，江蘇泰州(今東蘇泰縣)人，鹽販子出身。至正十三年(1353)反元起義，攻占了泰州、高郵等地。至正十四年自立為王，建國號大周，以高郵為都城。至正十六年二月，他先後攻占了平江、常州、鬆州、湖州等地，並遷都平江。
張士誠為人寬厚，禮賢下士，但生性持重，狡而懦，氣度小，沒有主見，缺乏深謀遠略，總是不能抓住發展自己的機會。當陳友諒約他一起攻打朱元璋時，這本是一個消除敵對勢力的好機會，他卻死守家園，按兵不動。
鄱陽湖大戰時，朱元璋擔心張士誠會乘機襲擊應天，特派徐達回守應天，可張士誠根本沒有這個打算，他的最大弱點就是無治人之能，致使其統治集團內部鬆散不振，缺乏戰鬥力。
作戰時運用“攻心為上，攻城為輔”就是一種策略。朱元璋正是這樣的人，他早就洞悉張士誠缺乏深謀遠略，不善於抓住機會，不會出奇製勝。所以，朱元璋才敢於冒險，攻打陳友諒。張士誠還有個致命的缺陷，他本占據江南這塊魚米之鄉，但整個集團竟然貪汙腐化，政治腐敗無能。他不勤於政事，胸無大誌，養尊處優，隻想保住這份家業，毫無進取之心，把其他的一切事情都交給手下大臣決斷。他所用之人，又貪汙無能，才薄智疏，欺上瞞下。
張士誠迫於朱元璋的軍事壓力，投降了元朝，接受了元朝的太尉封號。當時元政府財政危機，大都嚴重缺糧，張士誠有的是糧，這也是元政府招降他的重要原因。降後，張士誠每年都要給元朝十幾萬石糧食，為元朝解決了不少困難。至正二十三年二月，他還幫元朝攻占了大宋政權的據點安豐，誓與紅巾軍為敵。同年七月，張士誠又幫達識帖本兒除掉楊完者，以此要求元朝給他加官晉爵，元廷沒有答應。一氣之下，張士誠於九月份停止向大都運糧，並自立為吳王。
朱元璋鏟除陳友諒後，張士誠曾派人給應天送了一封信。在信中，張士誠表示要與朱元璋永修和好。湯和將張士誠的那封信拿出來給朱元璋看，但朱元璋沒有什麼興趣。
有一天，周德興對朱元璋報告說：“前日我去鎮扛、常州等地巡察時，發現張士誠在許多地方都增派了兵力。”
朱元璋說：“此人既不敢公開與我為敵，又時刻提防著我。就目前來看，我也隻能與他和好一段時間了。”
其實，朱元璋用的是緩兵之計，因為他現在還沒有足夠的兵力與張士誠開戰。正所謂保存實力，待機消滅敵人。鄱陽湖之戰，朱元璋的機動兵力損失殆盡，隻能一點一點地去補充。另外，朱元璋從鄱陽湖水戰中總結了這麼一個教訓，盡管自己占有天時地利人和，但因為戰船小、兵馬少，所以在與陳友涼交戰時總是處於被動地位。要麼不與張士誠開戰，要開戰，就一定要具備充足的實力，不讓張士誠有任何取勝的機會。朱元璋認為，比較而言，張士誠比陳友諒要好打得多。陳友諒都能被消滅，張士誠就應該不在話下。當然，越是如此，就越要做好充分的準備。張士誠並不是一隻紙老虎，他是一頭真老虎，會反過來咬人的。如果沒把老虎打死反被老虎所傷，那就劃不來了。朱元璋之所以用緩兵之計，還因為陳友諒雖然死了，其殘餘勢力還在。
朱元璋抵達武昌城外，觀察武昌周圍的地形地貌。他發現，武昌城的城牆十分高大堅固，要是強行攻打，傷亡會很大。武昌城的南麵有一座小山，如果將這座小山占了，在小山上架起火炮，則炮彈就可以直接打到武昌城裏去。
朱元璋決定對武昌城進攻，威逼武昌守將張定邊。以武力逼迫壓服別人，這是兵家常事。雖使用武力威脅，但朱元璋還是做出一定讓步，答應不殺害武昌城內的任何一個人。於是，武昌門洞開，張定邊帶著文武百官恭迎朱元璋的到來。至此，陳友諒建立的大“漢”政權，正式滅亡。
朱元璋又回到應天，著手研究對付張士誠的戰略戰術。
機遇總是屬於那些有準備的人。朱元璋本來就是一個會抓機會的人，他做好一係列的準備工作便打算投石探路。他先派兵騷擾和攻取一些城池，采取局部包圍，耗費張士誠的兵力、物力和財力。這樣做，自己就能主動把握好戰爭的形勢。
曆史上再怎麼英明的人物，也有他的缺點。所謂“金無足赤，人無完人”。這使得朱元璋在爭奪天下的道路上多了一些曲折。他的一些缺點恰恰又被張士誠所利用。可借張士誠的軍事才幹不行，在這以後的數次與朱元璋攻堅爭奪中，根本傷不了朱元璋的元氣。
陳友諒被消滅後，朱元璋的戰略目標已經轉移，他分析形勢說：“天下用兵，河北有豐羅帖水兒，河南有擴廓帖木兒，關中有李思齊、張良弼，但河北兵力雖多而無紀律，河南稍有紀律而兵力不振，關中道路不暢、糧餉不繼。江南隻有我和張士誠，張士誠喜歡使用陰謀詭計，部隊卻毫無紀律。我擁有數十萬軍隊，隻要固守疆土，修明軍政，委任將帥，待機而動，天下是不難平定的。”
時機成熟了。
至正二十五年十月，朱元璋發動的攻打張士誠的戰役拉開了序幕。
朱元璋分析了張士誠防區的情況，認為他的統治中心是以平江為中心的江南浙西一帶，那裏人口密集，物產豐富，防守堅固，而江北的淮水流域防守相對薄弱，且中間隔著長江，南北兵力不好呼應。朱元璋製定出“先取通、泰諸郡縣，剪士誠肘冀，然後專取浙西”的總的戰略方針。按此方針，整體作戰步驟又分三階段進行：第一階段，主要是攻取江北的淮東地區，剪其羽翼；第二階段，分兵兩路攻取湖州、杭州，斷其東吳兩臂；第三階段，圍攻其老巢平江，攻其腹心，徹底消滅東吳。
朱元璋的用兵思想始終都很明確，知己知彼，根據戰爭的實際情形采取一定的戰略戰術。在他周密的戰略部署、靈活機動的戰術指導下，同年七月底，朱元璋又召集文武大臣商討對張士誠第二階段的征討。他指出：張士誠的湖州守將張天騏、杭州守將潘元明等全都是不怕死的亡命之徒，他們與張土誠同甘苦，共患難，互為手足，如先攻取平江，張士誠危急，這時湖、杭兩軍必然齊力援救，援兵會合，不易取勝；如出兵湖外、杭州，使張士誠疲於奔命，無法救援，我可集中兵力，去其羽翼，然後直搗平江，必然可以取勝。
朱元璋在出征前一再告誡諸將攻下城池後，不許燒殺搶掠，特別不能侵毀平江城外張士誠母親的墳，以免激起東吳人產生敵對情緒。
第二階段的戰役還沒結束，朱元璋發布了檄文，宣布張士誠犯有八大罪。李善長等人認為張士誠“勢雖屢屈而兵力未衰”，應等待更有利的時機，朱元璋則認為張士誠已是窮途末路，消滅他的時機已然成熟。八月初，他下令以徐達、常遇春為正、副統帥，率領二十萬大軍進攻浙西，朱元璋特別又叮囑破城時不得殺掠，不得毀壞房屋，不得發掘墳墓。
經過幾個月的圍攻，到十一月，湖州、杭州相繼陷落，周圍地區望風歸降。在攻克湖州後，徐達即引軍北上，會合諸將圍攻平江，實施第三步作戰計劃。此時，張士誠地盤盡失，困守平江孤城，坐以待斃。
同年八月，朱元璋派徐達等人率軍從龍江出發挺進太湖，大敗守將張天驥，並包圍了湖州。張士誠急忙調兵，又被徐達奇兵夜襲，張士誠的糧道被截斷了。
在攻打張士誠、平定平江時，朱元璋麵臨著非常複雜的情況。
朱元璋以一顆不變應萬變之心，采取招撫政策。當朱元璋對張土誠進行勸降時，張卻不聽。朱元璋命徐達圍攻平江，並架起三層高的木塔，借此俯視城中的情況。塔的每層都設有大炮，隨時向城裏開炮。張士誠對此並未畏懼，他憑借堅固的城防之事，拚命防守，拒不屈服。朱元璋幾次派人到城中規勸，還親自寫信給張士誠，再三陳說利害，都遭到張士誠拒絕。平江被圍日久，糧食枯竭。張士誠幾次指揮部隊突圍，都未成功。
已投降的張士誠部將李伯升派門客人城勸降，門客勸張士誠說：“公當初率十八人起兵，攻入高郵，被元朝百萬大軍包圍，如虎落陷阱，死在朝夕，元兵突然潰散，公遂乘勝臨床攻取三吳，有地千裏，田上數十萬，自立為王。此時若能不忘昔日的困苦，招攬豪傑，隨才任用，撫恤人民，操練兵馬，統禦將帥，有功者賞，無功者罰，使號令嚴明，百姓樂附，不但三吳可以保全，平定天下也不是難事。”張土誠說：“你當時不說，現在說這些有何用?”門客說：“我當時說了，公也不得聞。為何?公之子弟親戚將帥，羅列中外，錦衣玉食，歌童舞女，日夕酣宴。帶兵者都自以為是韓信、白起，謀劃者自以為是蕭何、曾參，傲視天下，目中無人。公則深居內殿，敗一軍不知，失一地不聞，縱然知道，也不過問，遂有今日。”
張土誠雖然知道自己的末日快要來臨，但就是不願投降。
張士誠仍在作垂死掙紮。他率殘兵展開巷戰，且戰且退，逃回王府，見妻子已上吊自殺，便找了一根長繩，試圖懸梁自盡，卻被人救下，他瞑目不語，徐達讓人用門板把他抬到船上，送往應天。到了朱元璋麵前，他仍是閉著眼不說話，朱元璋追問他有何話可說，他隻回答了一句：“還有什麼可說的，天日照爾不照我。”
評析：
“天日照爾不照我”，這是張士誠的人生哲學，跟項羽的“天亡我，非用兵之罪”如出一轍，都反映了他們的獨斷專行、驕傲自大。戰爭這種事，雖說是天事，但主要還是由人決定的。張士誠和項羽都把自己的失敗歸因於上天的意誌，這實在是莫名其妙的。
朱元璋則跟劉邦一樣，韜光養晦，銳意進取，善於用人，虛心聽取勸誡，不剛愎自用，不一意孤行，所以才能戰勝對手，奪得天下。