蔣介石又開始頻頻攜嬌妻出門拜訪外國朋友，他認為，在全中國找不到第二個比宋美齡更稱職的外交家了。
1943年11月9日，羅斯福第三次給蔣介石發電報，邀請他於11月22日到開羅參加四強會議。會前，由史迪威和商震等人擬定了在開羅會議上的提案：要求美國為蔣介石裝備訓練90個師的軍隊，要求英國在反攻緬甸時大力支持。11月18日，蔣介石和宋美齡自重慶乘飛機起程，於21日上午7時抵達開羅。
11月23日上午11時，開羅會議在可以眺望金字塔的總統飯店裏開幕。在這次會議上有小美的老朋友羅斯福，還有一個素未謀麵的、手段強硬的丘吉爾。宋美齡穿著她常穿的黑緞旗袍，外麵罩一件白色短外套，腳上穿著白鞋子，裝飾有素雅的蝴蝶結。想用她柔媚的女人特征，在這場充滿男性意味的較量中刮起一陣女性旋風。
聽說蔣介石把宋美齡也帶來了，丘吉爾還有些不太高興。因為上半年他去美國訪問的時候，剛好宋美齡也在。羅斯福就想邀請兩人共進午餐。丘吉爾都做好準備了，結果宋美齡卻嬌滴滴地說，丘先生沒有親自打電話邀請她，說明不願意和她見麵，那她就不出席了。這把丘吉爾給氣得直跳。
而這次又是這樣，在這個一向由男人參加的重要場合，宋美齡卻老是跳出來嬌滴滴地說話，非常努力地想要表現出自己的存在感。隻要她覺得翻譯得不夠到位，就會馬上親自用英語再次聲明蔣介石的主張。丘吉爾對蔣介石和羅斯福之間漫長而又親切的對話和宋美齡毫無瑕疵的英語，感到很不自在，事後一直抱怨：“好好的英美對話就被那兩個中國人給毀了。說那麼多廢話，簡直是一點用都沒有。”
丘吉爾找了個機會，酸溜溜地對小美說：“上次在美國沒機會碰麵，真是太遺憾了。我早聽說蔣夫人漂亮而又能幹，現在一看，真是名不虛傳。”
小美笑著說：“中國人常說，來得早不如來得巧。這次開羅會議上能見到您，也是我們的緣分到了。”
丘吉爾問：“夫人是不是覺得我是個很老派的人啊？”
小美露出驚訝的表情說：“您怎麼會這麼覺得？我不知道呀，不過閣下相信殖民主義，我不相信。”
丘吉爾又問：“那夫人對我的看法如何？”
宋美齡莞爾而笑說：“我認為閣下說的時候比做的時候要凶。”
丘吉爾私下對羅斯福說：“這個女人，不簡單！”
宋美齡還時常遊走在會場中，對那些對中國革命表示支持的人表現出好感。在一次激辯中，馬歇爾因為不滿英國將領刻意貶低中國戰區的重要性，堅持說：“希望我們就這個問題再聚在一起討論。”宋美齡立刻身體前傾，把纖纖玉手放在馬歇爾的膝上，柔聲說道：“將軍，你和我隨時可以聚在一起。”這一招立刻俘獲了“馬將軍”的心。