在此後的三天會議中，中、美、英三國首腦商討了聯合對日作戰計劃，擊敗日本後如何處置日本等問題，並發表了《開羅宣言》。宋美齡全程參與了三巨頭會談，她簡直是不知道疲倦的小馬達，一連十幾個小時都堅持工作不願意休息。她工作得太努力，讓蔣介石都沒有發揮的餘地。
羅斯福曾對一名記者說：“在開羅，我無法形容對蔣中正的任何看法。後來，我回想起這件事才意識到，我所知道的都是蔣夫人向我講的她丈夫如何如何，以及她是怎樣的。
她總是在那裏回答所有的問題。我可以了解她，但對這位蔣先生，我卻根本看不透。”
自珍珠港事變，宋美齡訪美以至開羅會議，中美關係之密切、熱情，前所未有。小美成了在美國家喻戶曉的政治明星。
但連軸轉的工作強度讓小美略有些恢複的身體很快又垮下去了。再加上輿論對蔣介石政府操縱經濟、政治腐敗、消極抗日形成的強大壓力，到1945年，小美決定前往巴西治病療養。而因為孔祥熙的錯誤經濟政策備受詬病的宋靄齡也決定一同前往。在瓜納巴拉灣中心巴西政府供要人玩樂的小島布羅科納上，兩位中國的名媛貴婦低調隱居著。宋美齡由醫務人員護理著，治療她的神經衰弱。
在風景優美的休養勝地布羅科約島靜養了兩個月，她又轉赴美國紐約繼續療養，直到抗戰勝利日本簽署投降書後才回國。而進入內戰時期，宋美齡再次前往美國尋求金錢和輿論支持。但是這一次她受到的待遇是完全不同的。
華盛頓再也不向她提供紅地毯和白宮的免費住宿，也沒有收到國會演講的請柬。而剛剛在大選中成功當選總統的杜魯門並不支持院外援華集團，他還向報紙發表了聲明，披露了美國給蔣介石的援助總額已經超過了三十八億美元。
從總統的不信任開始，美國情報機構逐漸抖出了蔣介石集團的諸多醜聞：1942年孔祥熙曾用美國貸款中的2億美元從杜月笙和宋家商號裏套購貨物；而之前一段時間，美國國會剛給過蔣介石集團十億美元的貸款，而這筆款項很快就又蒸發了。各種醜聞織成了一張巨大的網，不停地纏繞在宋美齡的身上，讓她在美國的求援之行寸步難行。
她在外交舞台上的光芒不再，究其原因，是世界形勢發生了變化，同時她的角色性質也發生了變化：之前她代表的是抗戰的中國，順應了世界反法西斯戰爭的需要，體現了中華民族堅決抗戰到底的意誌；如今則僅僅代表著沒落的國民黨蔣介石統治集團的狹隘利益。
無計可施的宋美齡決定離開華盛頓，隱居在孔家位於裏弗達爾的宅邸裏。從此之後她再也沒有尋回過在外交舞台上的輝煌。