吳三桂反叛的消息很快被朝臣奏知康熙皇帝。康熙眼見自己強性命令撤西南吳藩，捅破了雲南的“馬蜂窩”，惹出了滔天大禍，吳三桂百萬雄師蜂擁而出，心裏有些不安，急忙召集王公大臣議事，商討退兵抵禦之策。
在議政殿上，康熙皇帝說：“今日雲南吳三桂兵變謀反，殺戮我朝送旨欽差大臣，率百萬烏合之眾，從雲南貴州直插湖南腹地，另一支人馬入川直奔陝甘，現吳三桂親自領兵占領湖南沅州，揚言要打到北京城，亂我大清朝廷王室，眾卿有何良策可退吳軍？”
眾王公大臣知吳三桂的厲害，因撤藩失策，事鬧至此，對吳三桂來說，議和不能，攻無對手。眾臣麵麵相覷，互為觀望，誰也不先發言，眾皆低頭，默默不語。
康熙再次開口問道：“眾卿曆來議政皆侃侃而談，為何今日無一人出班說話？”
此時，有一老臣出班奏說：“退吳兵之事，眾感棘手，故而不言。吳三桂在我朝多年，他的為人處事，眾皆知曉，性烈剛直，說一不二。他滿腹經綸，文武全才，久經戰陣，經驗豐富，手下能員部將極多，羽翼遍及各省，故今日之反，各省無不望風響應，很難對付，無不惶駭。且他智勇雙全，以往在關內外享有盛名，號稱無敵將軍，過去攝政王多爾袞也要懼他三分，故朝廷多以安撫收買為上策，方為我朝用事。而今撤藩反目，若認真爭鬥起來，我朝中無一猛將是他對手。以微臣之見，我朝中隻有一元戎老將，武英郡王阿濟格老將軍，與吳三桂多年合兵，滅李自成、薑壤、弘光政權，方知吳三桂用兵作戰之法。而今之計，可否去請武英郡王出山掛帥，派得力先鋒助手，率相應兵力開到湖北武昌、漢口一帶抵禦，以緩當務之急，然後議和調停可矣！”
康熙聽奏後，知武英郡王是一老元戎，有掛帥之才，但因昔日廢其兄多爾袞攝政，他有些不平，且今年已六十開外，不願出山擔此掛帥風險，故而不答。
大將軍公爵圖海出班獻策奏道：“京中大員多為吳三桂舊交，恐互通消息。以奴才之見，在未發兵抵禦之前，宜先戒嚴，捕其眷屬及知情者，除絕根株。今吳三桂聲勢浩大，各省必為之響應；今兩廣既為彼有，恐閩中耿王亦不盡可靠；陝西一帶，王屏藩、王輔臣二人，皆為吳三桂之假子，年年為吳三桂由北購運馬匹沿藏至川入滇，以應軍用，知吳三桂逆謀久也，故陝甘不久必反。吳三桂既以雲南、貴州為根據地，而桂、粵、閩、浙、贛、川、陝、甘半壁河山，不久亦皆據之也。吳三桂大軍由中南沿兩湖而進，我朝若分兩頭抵禦，必將防不勝防。”
康熙帝此時方緩口氣說：“卿言極是。然諸將中，誰可與吳三桂為敵？可舉之也！”
圖海接著說：“以臣所知，莫如原川、湘總督蔡毓榮為蜀提督，曾被吳三桂以王勢所辱過，蔡毓榮有怨在先，斷無歸附吳三桂之理。且蔡毓榮卓有韜略，久經戰陣，多著功績，聲望足以濟之；若授以重權，濟以重兵，厚以糧餉，臣料蔡毓榮必能收其功也。”
康熙聽罷，大喜言道：“卿此計甚好。我朝既有良將，何懼吳三桂？無論勝敗如何，都當調兵遣將，扼守險要。在京立刻戒嚴，捕囚吳逆眷屬知己，除絕根株。”言罷，立刻宣蔡毓榮、嶽樂進殿，拜蔡毓榮、嶽樂二人為“靖逆大將軍武信侯”，令帶本部人馬，並助以吉林馬隊十萬，移鎮荊楚上流（武漢一帶），以禦吳三桂；拜圖海為“招討大元帥威武公”，統兵二十萬為後援；令永順郡王統兵十萬，從南北救應。蔡毓榮受命之後，便奏請康熙恩準，任命提督楊捷為“靖逆副將軍”，統水師駐紮長江天險，以為犄角，共禦吳軍進入中原，康熙一一允準請求。
康熙議政出師與吳三桂對敵後，吳三桂得知長子吳應熊及在京眷屬被囚的消息，悲痛不已。並向夏相國、馬寶二人言道：“朕知康熙議政，必以兵權付蔡毓榮。而朕之《檄文》發出，義師一舉，怨滿人者，無不響應。康熙見孫延齡、尚之信在兩廣突歸於朕，自料用人甚難，惟蔡毓榮昔日與朕有仇，故重用以對付於朕。今蔡毓榮擁兵荊楚，後有圖海、嶽樂全力對朕，來勢不校況蔡毓榮、圖海、嶽樂等人，久經戰陣，北朝稱為能將，我等拭目以待，不可輕敵。朕在滇、黔興師北上時，深知清軍勢大，不易對付，反清成敗如何，難以預料。故朕在發兵前，仿狡兔三舍之法，安排好眷屬歸宿，給征途不測留條後路，免有後顧之憂。一是將長孫吳世藩從京接至昆明，由郭壯圖管教，守護皇宮金殿，萬一兵敗退回，也好有個安身之所；若留北京，今與長子吳應熊也同被囚。二是安排少妃‘花神’，帶著她所生未成年之子女，在劫難來時，隱姓埋名，逃雲南僻壤農村隱居，以防不測，傷害著她們。三是命陳圓圓在劫難來時，以化裝出家為名，帶著金銀財物，保護她所生之次子吳應華及媳塗氏所生之孫吳世傑、吳世龍等人，由心腹侍衛馬寶玉化裝成農民護送，去貴州思州府（今岑鞏縣）水尾鎮山區隱居，待討清成功後家人再行團聚。四是滿妃及其子，在陳圓圓的照管下，隨軍北上，以便照顧朕日常生活；同時滿妃通滿話，了解滿人性格風俗，若征途抓著滿人奸細，遇有語言不通之時也好做個翻譯，了解情況，百戰不殆。此雖諸多顧及，然後事如何？則難測也。”
夏國相說：“陛下神算，臣等莫及。後事之變，勿多慮。今我朝大軍已入湖南，占領沅州、衡州、常德、長沙四地，若蔡毓榮、圖海、嶽樂大軍抵湖北武昌，看來還須大戰，周旋一段時間，方能往北推移。既然如此，不如就地辟府為殿，改常德為行宮，以便遣將用事；待天下定後，重返北京立業。”
夏國相言後，吳三桂從之。 便安排吳國貴護駕吳三桂，鎮守衡州、常德兩地，防止清軍南下偷襲；命馬寶率兵東征，掃平江西障礙；命馬承蔭、吳世賓領本部人馬，帶著吳三桂手書，沿湖南下廣東與尚之信聯絡，共議反清北上之事。此時，吳三桂反清正式拉開序幕。
十二月初一日，吳三桂親率20餘萬人馬自雲南昆明啟行，踏上了他晚年的戎馬征程。為鼓舞士氣，行前，吳三桂於郊外大閱三軍，令以向曉集合，後期者按以軍法。是日，鼓角齊鳴，隊伍齊整，軍容肅然。六十二歲的吳三桂，“披甲長馬，揚鞭疾馳，發三矢皆中的，長槍、大劍、畫甲、雕戈羅列左右，每馳一回，即於馬上接一器運之，風馳雨驟，英武絕人。其意欲以力詘眾心也”。
雲南為吳三桂經營多年，心腹黨羽遍布各處，已然藩下屬地。以故，吳三桂叛旗甫舉，從叛者甚眾，除“四鎮十營總兵馬寶、高起壟劉之複、張足法、王會、王屏藩等聽調遣”外，“提督張國柱、永北鎮總兵杜輝、鶴慶總兵柯澤、布政使崔之瑛、提學道國昌等，並從逆，受偽職”。除少數官吏，如按察使李興元、知府高顯辰、同知劉昆抗拒不從外，在雲南，吳三桂未遇到任何抵抗。
當時，吳三桂頗恃兵強而倨。“或有勸桂出秦蜀，曰：‘歲星在翼，軫荊楚之地不利行師，隻宜遣一大將，大眾由蜀出秦據關中，以示天下形勢’”。吳三桂不聽，答曰：“天文渺茫，地利難憑，吾遣王屏藩取秦蜀，猶吾自行矣”。馬寶請任取兩廣，吳三桂亦反對，曰：“一辨士口舌可下，不煩兵，已遣人矣”。於是，吳三桂以吳國貴、夏國相為前鋒先驅，自普安入貴州，自統大兵殿後。“不宿民房，不入城郭，軍行五十裏，依山傍水下營”，盡量減少騷擾。“每日前軍起營，則中軍起，次左，次右，次後，黎明即行，日中即止”，秩序井然，卻並不欲速。
由於貴州提督李本深是吳三桂老部下，早就與吳三桂有秘密書信來往。因此，很快就依附吳三桂。
貴州即下，吳三桂以其黨羽、原貴州提督李本深為貴州總管大將軍，鎮守其地，巡撫曹申吉因先剪辮，與潘起先、張文悳等俱以原官用。部署停當，即分兵兩路，繼續北進。吳三桂遣馬寶、吳國貴為東路前鋒攻楚，他仍自行殿後，西路則由王屏藩全權指揮打四川。
康熙十三年（1674年）正月十二日，吳三桂由貴陽出發，二十日至鎮遠，二月，入湖南。沅州總兵官崔世祿投降，叛軍遂陷沅州，進據辰州。吳三桂督令將士繼續北進，以楊寶應進攻常德，夏國相進攻澧州，命吳應麒東攻長沙、嶽州，張國柱攻衡州。此皆為湖南重鎮，吳三桂誌在必得，所命攻城諸將皆其心腹，為藩下主將，隻有楊寶應稍屬例外。原來，楊寶應的父親楊遇明正在常德城中。楊家為錦州人，以明守備降清，授山東萊州遊擊，至順治十二年（1655年）出任湖廣常德鎮總兵，康熙元年（1662年），移鎮廣東新安，旋擢廣東提督，康熙九年（1670年），休致後安居於常德。楊遇明與吳三桂同鄉，素有故交，見其子楊寶應提兵攻城，遂為內應，常德旋踵而下，知府翁應兆叛降。
在常德淪陷的同時，二月八日，夏國相亦進占了常德以北的澧州，幾乎沒有遇到任何抵抗，據湖廣總督蔡毓榮當時向朝廷奏報：“吳三桂兵到澧州，城守官兵以城叛應賊，提督桑峨、總兵官周邦寧自常德還至澧州城外，孤軍不能迎敵，不得不退回荊州，乞大兵星馳剿禦”。
繼常德、澧州之後，長沙亦被吳三桂叛軍占領。原來，偏沅巡撫盧震聞警即棄長沙奔嶽州，再奔荊州，擔任留守的副將黃正卿、參將陳武衡無力抵抗，“以城叛降賊”。常德、長沙據湘湖之險，當水陸之衝，而澧州則為湖南門戶，得此重城，如據“全楚之勢”。隨後，嶽州、衡州盡為吳三桂所有。至三月，吳三桂再陷湖南全境，兵抵長江，勢如破竹。正如史書所載：“吳三桂乃長驅陷辰、沅、常德，直走荊江，五千裏無隻騎攔截”。
與此同時，奉吳三桂之命征四川的王屏藩亦所向克捷，“連陷四川州縣，進犯秦州”。凡吳軍所到，清軍幾乎是望風披靡，四川提督鄭蛟麟與川北總兵譚弘率先“合謀從賊”，隨後，四川巡撫羅森與總兵吳之茂並降。鄭蛟麟、譚弘、羅森與吳之茂為四川重要的軍政長官，他們的反叛從吳，使四川的形勢為之一變，王屏藩在占領整個四川後，已由保寧趨漢中，並欲出漢中，下夔州，聲勢淩厲。
此時的吳三桂相當得意，率軍進駐湖南衡州後，還去山嶽廟占了一卦，抽得上簽，心情更是大好，遂命令急速去潰蔡毓榮所統領清軍，然後乘勢往北打去。
就在這時，突然飛馬回報說：“蔡毓榮軍勢頗銳，隊伍整齊，但守禦嚴密，無南下之意。”
吳三桂對夏國相、胡國柱說：“我軍懼養成蔡軍銳氣，彼蔡軍豈不也懼我軍養成銳氣？朕料彼蔡軍亦必懼我也。朕當親往征之！”當即下令，次日在郊外操兵，取齊各路駐衡州兵馬，刻日起程，攻伐蔡毓榮去。
次日，吳三桂去到郊外校場閱兵，忽感頭暈脹痛，身體不適，難以出征，便又轉回宮中，臥床休息。吳三桂臥在龍榻上，心中正為難以出征之事擔憂，忽然又接到李本深從四川發來的奏折報說：“臣自領命由貴州率軍入川，一帆風順而下重慶，已拔州諸郡，現已進攻成都，指日可下，全川安然而得。”
吳三桂聽讀奏折至此，“憂鬱脖已去九成，心中大喜，便起床急召諸臣計議說：“李本深此次命他西征入川，果然應手，旗開得勝，勢如破竹，今已直進成都，甚慰朕望。四川向稱險塞，號為沃野，自古帝王，多藉以建都。作為基地，然後西出秦川，與朕義子王輔臣相應，共取長安，據險自固。先立於不敗之地，今湖南為四戰之地，無險可守，朕欲率師入川，先取成都，以與北朝康熙相爭。諸卿以為如何？”
軍師夏國相說：“誰向陛下獻此策？”
吳三桂說：“此乃朕之本意，無人獻謀。”
夏國相說：“既為陛下本意，臣有一言當諫。昔日劉邦東避西楚，劉備北讓曹操，因此不得已而先據四川一地。然當時帝都猶在長安，故進戰猶易。而今則不同也，四川僻在西隅，守險有餘，進戰則多礙，其地勢然也。況自劉邦、劉備以後，除安祿山之亂，逼唐明皇移藉四川為都，而可以統一大業者，又曾有幾人？陛下於此可細思之，可了其所以然！”
吳三桂說：“軍師言之是理。但能守而後戰者，根本未固，而急務戰爭，此苻堅之所以敗也，則不可不思！”
夏國相說：“苻堅時代，今不同也。自古開創帝王，皆以馬上征誅。若徒擇險自守，不圖進取，此取亡之道。以陛下英明崛起，乘此人心響應之時，宜速分兵，足以製敵於死命。若反退自守，人心必餒，餒則敗散也，此時何堪設想？”
胡國柱也說道：“夏丞相之言是也。四川總為要地，臣可統兵為李本深後援，成都可一鼓而下。 陛下當命能者分兵下九江，扼長淮以絕北朝康熙軍道，並合閩、粵之師以擾江南。 陛下即率軍諸將渡江北向，可致蔡毓榮、楊捷之師不能駐足。臣複由成都趨長安，會合王屏藩、王輔臣二軍以趨三晉，可使順承王圖海軍腹背受敵，他豈能可與陛下戰乎？故願陛下勿貪一時之自守。”
夏國相又說：“駙馬所言極是，英雄所見略同。三路人馬並進，九江一軍，可沿淮揚以趨齊魯，成都一軍會陝西以扼三晉，陛下親征為中路，製河南、河北以共趨北京。此時若敵軍分兵抵禦，亦窮於應戰，風聲鶴唳，人心自搖，中土安有不能恢複？而且我軍舊部，皆來於齊、魯、幽、燕之地，思鄉念切，一聞北上，必踴躍爭先，此理之自然者也。臣雖不才，然駙馬謀勇足備，又屬至戚進言，必有裨大計，成敗之機，在此一舉，願陛下從之！”
吳三桂聽後說：“二卿所言極是，四路分兵北上，朕無異議，二卿可合謀定策，安排去辦。然四川一地，南邇雲南，北毗陝甘，又足以控製三楚，非朕去不能了結此事。今我們可兩策並行，在湖南催馬寶進兵北上；一麵由夏丞相派人知會福建耿王，遣能將先趨九江以進，會合以扼長江之險。由夏丞相代朕總理軍事，分道並進可為之矣！”