1612萬曆四十年生，月、日不詳，取名吳三桂，字長白，又字月先。遼東中後所（遼寧綏中）人，祖籍江蘇高郵。
1622後金天命七年天啟二年父吳襄中武舉。
1627天聰元年七年約當此時，應試武科，中舉，在舅父祖大壽處任中軍官。一次，父被後金圍困，大壽不敢救，吳三桂自請闖圍，將父救出。自此，“忠孝”之名傳揚。
1631崇禎四年八月，後金圍大淩河城，父子應援，遇敵於長山，父吳襄不戰而逃，削總兵官，戴罪立功。
1632崇禎五年官至遊擊。六月，與父奉命隨監軍太監高起潛赴山東平叛。登州參將孔有德、耿仲明等起兵叛明。八至十二月，在登州地區將孔部擊敗，逃海上，投後金。吳襄以軍功恢複總兵官職務，授都督同知，蔭一子錦衣百戶世襲。
1634崇禎七年後金皇太極率大軍襲宣府、大同，隨父赴大同應援。
1635崇禎八年八月，提升為前鋒右營副將，守寧遠。
1639崇禎十二年七月，總監關寧兩鎮禦馬監太監高起潛、遼東巡撫方一藻、薊遼總督洪承疇共同推舉，提升為寧遠團練總兵。吳三桂已拜高起潛為“義父”，同洪、方交結，“拜其門下”。
1640崇禎十三年在中後所、前屯衛訓練遼兵，“日日言練”，頗有成績。五月，與清兵戰於杏山附近，幾被擒獲，幸被總兵劉肇基救出。七月，自鬆山夜襲清軍。同月，出杏山城，抗擊清軍2萬餘人。
1641崇禎十四年正月，錦州被圍缺糧，吳三桂督運牛騾車裝糧1.5萬石，乘清軍無備，輸送成功。總督洪承疇率師解錦州之圍，吳三桂為援錦八大總兵之一。四月，吳三桂出戰清軍，居各鎮總兵官之首功。八月，明清決戰於鬆山，明兵潰敗，吳三桂亦逃，至杏山，再逃至寧遠。 兵敗未責，加升提督。
1642崇禎十五年言官追論鬆山失敗罪，迫於輿論壓力，給吳三桂以降級處分，仍守寧遠，訓練遼兵1萬。皇太極寫信勸吳三桂降清，舅父祖大壽、兄吳三鳳、姨夫裴國珍，好友張存仁紛紛寫信勸降。吳三桂不答。
1643崇禎十六年正月，遣使致信祖大壽，對降清一事“猶豫不決”，實則拒降。五月，入援京師，阻擊清軍進關搶掠。崇禎設宴武英殿慰勞。千金購陳圓圓，仍留京師。
1644順治元年崇禎十七年關外遼西八城，已被清軍取其七，僅剩寧遠一城，吳三桂堅守不動。正月，父吳襄奉命攜家眷進京，出任中軍府提督。三月，令撤寧遠，進封吳三桂平西伯，率部勤王。四月，欲降農民軍，因家被抄，父、圓圓被掠中止。迎清軍入關，聯清軍擊敗農民軍於石河。剃發降清，封平西王。五月，追擊李自成至固關而返。十月，南明福王政權勅封吳三桂為薊國公，加封其父為遼國公，母為遼國夫人，並賞銀物與漕米10萬石。吳三桂拒收不答。同月，順治封賞吳三桂銀物，頒冊文，封平西王。同英親王阿濟格率部赴陝西，征剿李自成農民軍。
1645順治二年南明弘光元年隆武元年三月，自邊外趨綏德，攻取西安，尾迫農民軍入河南。四月，尾追農民軍入湖南，經武昌，至九江，皆敗農民軍。李自成失散，於九宮山下被村民擊殺。八月，班師回京，命還鎮錦州，所部分屯寧遠、中後、中前諸地。世祖賜親王爵，吳三桂不敢受，辭之。
1646順治三年南明隆武二年七月，奉詔進京覲見，賜銀2萬兩，宴於武英殿。
1648順治五年永曆二年四月，命攜家鎮守漢中。至京，賜宴餞行，賞衣帽甚厚。留長子吳應熊於京師。
1649順治六年二月，於甘肅階州擊斬明宗室朱森滏，擊敗農民軍餘眾王永強部，殲七千餘人。先後攻克蒲城，延安等城。
1650順治七年五月，破保德州，恢複府穀縣。繼續在陝西同農民軍餘部作戰。一年多，平定榆林、富平、宜君諸州縣，計殲滅5萬餘人。