1651順治八年正月，與李國翰部離府穀，返漢中。八月，自漢中進京覲見，賜宴於中和殿。九月，重封吳三桂為平西王，頒冊文，賜金印，命為統帥，攜同李國翰部入川征剿農民軍與南明武裝力量。
1652順治九年二月，自漢中發兵，兩路進川。敗明軍，取嘉定、重慶、敘州等地。十月，永曆將劉文秀入川反擊。吳三桂退保寧自守。劉部圍城，反為其敗。四川平定。
1653順治十年奉命仍在漢中鎮守。八月，順治欽命，將太宗第14女和碩公主下嫁其子吳應熊。十二月，於藩俸6千兩外，加藩俸1千兩，計7千兩。
1654順治十一年二月，授應熊為三等精奇尼哈番。仍在漢中。
1655順治十二年仍在漢中。
1656順治十三年仍在漢中。
1657順治十四年仍在漢中。五月，續加藩俸1千兩，共8千兩。六月，冊封其妻為福金，頒冊文。欽命應熊為少保兼太子太保。十二月，命為“平西大將軍”同李國翰部進征貴州。
1658順治十五年二月，自漢中出兵，進征貴州。四月，抵遵義。五月，入貴陽。六至十月，駐防遵義。與多尼、趙布太等兩路軍統帥會於平越楊老堡，議定取雲南方略。十一月，自遵義出師取雲南。
1659順治十六年正月，入昆明，與多尼、趙布太兩路軍會師。移營羅次縣。二月，自羅次發兵，繼續追剿永曆政權，破大理，紮筏渡瀾滄江，入永昌。渡潞江（怒江）。於磨盤山陷李定國設“三伏”，幾陷絕境，反敗為勝，李定國敗走。永曆及屬下逃入緬甸。月底，振旅班師。三月，命鎮守雲南。十月，命暫管雲南一切權利。
1660順治十七年正月，乞沭氏田莊七百頃，許之。四月，清兵入緬，上“三難二患”之奏。平息沆州土司那嵩、那燾父子之亂。七月，奏設“忠勇”、“義勇”各五營；又設“援剿”四鎮，皆許之。
1661順治十八年三月，克平馬乃土司，擒獲並處死其酋長龍吉兆、吉佐兄弟；奏請與藏人互市北勝州。九月，與愛星阿統率大軍分兩路進緬。十一月，會師木邦。另遣一軍追白文選，逼其投降。十二月，緬甸被迫獻出永曆及其母後、皇後並所有隨從人員。自緬班師。明亡。
1662康熙元年，縊殺永曆父子於昆明。五月，進封為平西“親王”。六月，頒發親王金冊。十二月，照雲南例，管貴州一切文武官員、兵民各項事務。
1663康熙二年在雲南。四月，疏請頒康熙錢式，於雲南開鼓鑄錢，從之。十月，密奏隴納人阿仲叛逆。康熙以此亂起於廣西，令該省將軍、總督、提督“明白回奏”。
1664康熙三年正月，進剿廣西隴納，俘獲“妖人”阿仲，“逆寨悉平”。二月，令吳三桂斬阿仲於軍前。三月，奏捷：總兵官王會、趙良棟、張鵬程等分三路進兵，剿殺隴納“逆苗”1386人，陣斬頭領陸亮，賀雲聞敗自刎。六月，親提師至畢節，由大方、烏西直搗臥這，進剿苗民抗清活動。遣總兵劉之複、沈應時，副都統高得捷（或大節）、都統吳國貴等分路進剿，自二至五月，大獲全勝。十一月，遣總兵官李世耀自烏蒙進征水西，大敗其眾，擒其酋領安坤。
1665康熙四年正月，吳三桂屬各鎮將剿擒安坤黨羽安如鼎及黔陽王皮熊。二月，克平烏撒，“土酋”安重聖、安重乾被俘。五月，奏請裁雲南綠旗兵5.4千名，副將以下裁9名；另，“忠勇”5營亦裁去。從之。請發軍餉銀3萬兩買牛、種，並發軍糧1.5萬石，賑水西貧民。疏請於水西設流宮，從之。六月，昆明以東“土酋”王耀祖等抗清，吳三桂遣將擊敗，並將其擒獲。七月，報捷：屬下左都督何進忠於四月剿隴箐，生擒酋長綠昌賢屬下楊道全等。
1666康熙五年正月，疏報：吳三桂會同總督卞三元、提督張國柱等分兵進剿雲南諸“土酋”之亂，平定寨子數十處，“滇南大定”。二月，改土司安坤故地比喇為平遠府、大方為大定府、水西為黔西府，改比喇鎮為平遠鎮。三月，平遠因缺餉發生兵變，紛紛叛逃。吳三桂自請處分。九月，改烏撒士府為威寧府，隸貴州剩十月，雲貴兩省武職員缺，悉由吳三桂題補。從之。