就在明神宗晏處深宮，“萬事不理”，導致從內廷到外廷鬧得不可開交之際，東北遼東“後金”迅速崛起，不斷出兵南犯，向明軍發動進攻，遼東戰爭爆發。萬曆四十四年正月初一日，“後金”政權正式建國，終於成為明朝的主要威脅。
自此明朝遼東的形勢也隨之每況愈下。尤其是經過東征援朝戰爭和礦稅使高淮亂遼以後，遼東邊防空虛，軍民困甚，供應艱難，加上明神宗用人不當，明軍屢屢敗北。萬曆四十七年三月，薩爾滸之戰，明軍四路大軍，三路全軍覆沒，喪師九萬，敗局遂成。遼東戰爭每年約需銀四百餘萬兩，明神宗為了應付這筆龐大的軍費，自萬曆四十六年九月起，先後三次下令加派全國田賦，時稱“遼餉”。明末“三餉（遼餉、剿餉、練餉）加派”開始。加派非但無濟於事，反而激起了全國人民的強烈不滿，紛紛投入反對明皇朝的革命洪流。明神宗自己也因此情緒低落，愁眉不展。
“陛下萬事不理”，此話一針見血，說得何等尖銳、深刻、準確。由於明神宗晏處深宮，不補缺官，早在萬曆三十年南北兩京已缺尚書三人，侍郎十人，科道官九十四人；全國缺巡撫三人，布政監司六十六人，知府二十五人
明神宗素以“貪財好貨”聞名。當時他的弟弟潞王朱翊鏐即將結婚，需要一大筆開支。其母李氏為兒子的婚費焦急，多次催促神宗趕緊籌辦。神宗舍不得動用內府的豐富積蓄，又顧慮大臣再批評他天天隨意挪用國庫的錢，正巧，這時有一個名叫張誠的貼身太監向他秘密奏報，說經過長期暗中偵查，張居正和馮保“寶藏逾天府”。神宗一聽，怦然“心動”，而且懷疑張居正積蓄多於馮保。加上馮、張二人以前對他約束太嚴，使他時存反感，及漸長而“心厭之”。於是就不管什麼馮“大伴”和“元輔張先生”，也不顧不是“謀反、叛逆與奸黨”不可抄家的祖宗法律了。經過權衡利害得失，決定先拿馮保開刀。
萬曆十年十二月，以“馮保欺君蠹國，罪惡深重”，免去東廠提督，押到南京軟禁，抄家沒產，神宗得到金銀一百餘萬兩，珠寶瑰異無算。
當時，馮保和張居正是互為依存，生死與共，誰也離不開誰。馮保垮台，張居正必在劫難逃。由於張居正生前是內閣首輔，又是太傅、太師，影響很大，所以在做法上有些不同。先大造輿論，形成“舉朝爭索其罪”的強大聲勢，將張居正重用的人統統罷去，同時為從前反對張居正的人一一恢複名譽或官職。然後再步步升級，徹底搞臭。萬曆十一年三月，詔奪上柱國、太師兼太子太師。八月，複奪“文忠”諡號。
萬曆十二年四月，遼王憲次妃王氏狀告張居正強占遼王莊田和金寶萬計。遂以侵盜王府資產罪，命抄張氏在京與江陵老家財產，總計得銀十多萬兩、黃金數萬。八月十三日，詔削張居正官秩，奪所賜璽書、四代誥命，公布罪狀，曰：“張居正誣蔑親藩，侵奪王墳府第。箝製言官，蔽塞聖聰。私廢遼王。假丈量田土，騷動海內。專權亂政，罔上負恩，謀國不忠。本當破棺戮屍，念效勞有年，姑免盡法。其弟都指揮居易，子編修嗣修，子張順、張書，都著永遠戍邊。”自此開始，“終萬曆世，無敢白居正者”。張居正其人其事，成為禁區，誰也不得議論。張居正當然有不少過錯，但他所從事的改革事業是進步的。明神宗不問青紅皂白，一概加以否定，用心甚毒，卻也因此走向了反麵。這道詔令，是他自毀新政，全麵扼殺他與張居正共同進行的改革成果的自白書，也是他本人由勤變懶、全麵廢棄勵精圖治的標誌。從此以後，明神宗已完全變成了另一個人。皇上怠荒，朝綱必壞，各種社會弊端開始全麵複辟，地方秩序由相對穩定而走向混亂。
從萬曆十一年十二月初一日起，明神宗一麵搞臭張居正，一麵以“病”
為借口，不親郊廟，不見廷臣。內治不修，上梁不正下梁歪。繼張居正為首輔的張四維，“及代柄，務傾江陵以自見，盡反其所為。所裁冗官秕政，一切複之”。而後主閣者申時行等人，“亦踵其故智，使紀綱陵遲，侵漁日恣，吏貪而民玩，將惰而兵驕，國儲動蕩”。萬曆十三年正月，四川建武所兵變。萬曆十四年十月，禮部主事盧洪春奏曰：明神宗“日夜縱飲作樂”。從同年起，為爭立皇太子，演成了曠日持久的“國本之爭”。十五年十一月，湖廣鄖陽發生兵變。
萬曆十六年八月，明神宗不顧南北各地大饑荒，為身後之計，大肆揮霍，加緊修建“壽宮”。十七年正月，太湖、宿鬆地方爆發農民起義，饑民數萬聞風響應。三月，雲南永昌衛士兵暴動。四月，廣東白蓮教起義。至同年十二月底，太倉外庫銀隻剩下三十一萬餘兩，“利孔已盡，無複可開”。初年改革的積蓄，用得近乎精光。