永元十三年(101年)夏，漢和帝身患痢疾，久臥不起，到五月中，病勢更加沉重。鄧綏日夜祈禱，希望上蒼保佑漢和帝早日康複。但陰後見漢和帝垂危，卻首先想到如何報複:“我若得誌，一定將鄧氏滿門抄斬!”沒想到不久後漢和帝竟然漸漸好了，而陰後放出的“狠話”也傳到了漢和帝耳中，於是漢和帝愈加憎惡陰後。
陰後對鄧綏妒恨日深，每次看到她就像看到了眼中釘。她悄悄與外祖母計議，讓巫師咒死鄧綏以泄恨。漢朝的皇後好像對巫蠱都很有興趣，而巫蠱也似乎是漢朝的一個魔咒。很多皇後都栽在這上麵，可還是有人不惜以身犯險，用這招險棋來對付敵人。這位不聰明的陰後就是一個活生生的例子。永元十四年(102年)，有人告發陰後與外祖母鄧朱暗行巫蠱，私下詛咒宮廷。漢和帝下令逮捕鄧朱以及她的兩個兒子鄧奉、鄧毅及陰後的弟弟陰軼、陰輔、陰敞，嚴刑拷問之下，他們承認了巫蠱詛咒的事實。漢和帝借此機會廢去陰後，冊立鄧綏為皇後。冊封之時，鄧綏還再三謙讓。
漢和帝去世，鄧綏立少子劉隆為殤帝。鄧綏以皇太後的身份臨朝聽政，當時她年僅25歲。鄧太後畢竟年輕新寡，多有不便，遂命其兄鄧騭為車騎將軍，可隨招入宮議事。延平元年(106年)，殤帝夭折，鄧綏定立清河王劉祜為漢安帝，不足13歲，鄧太後繼續臨朝。
鄧太後施政從節儉做起。當時地方的貢物，非常珍麗奢侈。鄧太後禁絕地方的貢物，每年僅供紙墨。鄧太後還接連下詔大赦天下，又削減宮內日常的費用，她自己朝晚隻一肉一飯。郡國進貢的東西全部減半，並賣掉上林苑所養的鷹犬。後宮多餘的侍女，以及宗戚因獲罪而淪落為官婢的一律出宮婚嫁。對內精簡冗員，減去宮內老弱無用之吏500餘眾。是年連月下雨，許多郡國患了水災，鄧太後就減免租稅，各處祭祀全部罷免。
鄧太後執政期間，水旱十載，四夷外侵，盜賊內起，僅延平二年(即她執政的第二年)，全國就有18郡遭地震、41郡遭大水、28郡遭風雹侵襲。她日夜操勞，躬自處置，增收節支，減輕賦稅，救濟災民，終使歲還穰豐，漢政權得以渡過難關。
元興二年夏，京師大旱，不見滴雨。鄧太後親自去洛陽了解旱情，審察冤獄。當時，有個死囚因被誣殺人而屈打成招。見到鄧太後，他既想申冤，又畏懼官吏，因而最終不敢說出來。鄧太後即將離去時，那個囚犯舉頭想說又不敢說。這個細節被鄧太後發現，便詳細問他所犯之罪。問明情況後，立即為他昭雪，並將洛陽令下獄抵罪，嚴懲執法不實之徒。結果，她的車駕還未回到皇宮，天上就下起了大雨，百姓們說這是鄧太後的賢仁感動了上蒼。
安帝長大後，本該親政，可鄧太後卻一直大權在握，始終不肯放權。司空周章多次上疏，要求鄧太後還政於安帝，鄧太後卻置之不理。周章不死心，便聯絡親信，想通過謀變的方式讓鄧太後把權力交出來。但事情敗露，周章畏罪自殺。
自此以後，凡有臣下上疏要鄧太後歸政者，必受到嚴厲的懲處。郎中杜根上疏請鄧太後歸政，鄧太後大怒。令人將杜根裝在大布袋子裏用杖活活打死，然後棄屍城外，還不許他的家人收屍，屍體在荒郊野外被狗吃了;平原郡吏成翊世也奏請鄧太後歸政，被坐罪係獄;越騎校尉鄧康，屢勸鄧太後隱退深宮，鄧太後不從，將鄧康罷免官職。