南京淪陷後，張恨水一家返回安徽潛山。當時有許多潛山青年希望回到大別山，組織抗日遊擊隊。43歲的張亦決定加入，他以自己的名義寫下一篇呈文，交給國民政府的第六部，表明他們不要資金，也不要槍彈，隻是希望政府能承認這支隊伍是合法組織。呈文遞上去，卻如石沉大海。張恨水的兩名孿生弟弟牧野、樸野等不及，便自行組織了一支遊擊隊。就在他們士氣高漲、四處打擊日軍之時，卻被認定為非法組織，遭到國民黨軍隊的圍剿。樸野逃走，牧野被俘，張恨水四處托人，才將弟弟救出。
張恨水對此極為氣憤，入川後，他立即寫了長篇小說《瘋狂》，表達自己的憤慨。但由於國民黨政府的壓製，張不便暢所欲言，寫完時發現已不是初衷，淪為一部失敗之作。之後，張恨水又根據三弟的事跡，寫了小說《巷戰之夜》。
張恨水住在重慶南溫泉的三間茅寮，四壁是竹片糊泥，上蓋茅草，用手拍牆壁，全屋顫抖不已;大風一起，茅草隨風而去;一下大雨，屋內便下起小雨，這時一家人馬上用各種器皿接漏，屋內一片淙淙錚錚。張恨水笑言:“一室之內，雅樂齊鳴。”他為茅寮取名“北望齋”，取自陸遊詩句“北望中原淚滿襟”。
張恨水的《熱血之花》是迄今我國發現的最早的抗日小說，《大江東去》是第一部描寫南京大屠殺中日軍所犯暴行的中國作品，《虎賁萬歲》則是第一部直接描寫國民黨正麵戰場--常德保衛戰的長篇小說。
抗戰勝利後，國民黨政府向一千多人頒發了“抗戰勝利”勳章，張恨水也在其列。
立場
張恨水創辦的北平華北美術專門學校自創辦之日起就成為中國農工民主黨的前身--國民黨臨時行動委員會在北平的地下據點。學校的主持者、張恨水的三弟張牧野，任學校董事長的王經三，以及學校的許多教職員，都是國民黨臨時行動委員會成員。1932年，臨時行動委員會領導人季方來到北平，就住在美專，張恨水將自己的辦公室讓給季用，以掩護其行動。
1935年，人稱為“土匪原”的日本關東軍代表土肥原賢二請人帶著《春明外史》和《金粉世家》兩部小說去找張恨水，請張“賜予題簽，籍留紀念，以慰景仰大家之忱”。張見信後，留下了土肥原送來的兩本書，取來一本宣傳抗戰的《啼笑因緣續集》，在扉頁上寫下:“土肥原先生囑贈，作者時旅燕京。”張寫“囑贈”，指自己並不情願贈書，是土肥原索要，落款不寫名字，說明自己不願與之為伍。來人大驚，勸說張不要觸怒土肥原，免得家人遭殃，張笑道:“土肥原有來懇我題簽之雅量，即有任我題何簽、贈何書之雅量。否則，王莽謙恭下士之狀未成，而反為天下讀書人笑也。”土肥原拿到書後，極為惱火，但又不得不表示出大度狀，向張致謝，讚其書“描寫生動如畫，真神筆也!”