雅典對伊朗示好是從阿爾塔薛西斯二世時期開始的，鑒於伊朗國王自己出資將薛西斯一世統治時焚毀的雅典衛城城牆修複了，還在雅典與斯巴達時斷時續的齟齬中向雅典提供戰艦的支援。萬王之王通過扮演希臘爭端調停者的角色，於公元前386年從中收獲了與斯巴達簽訂的《安塔爾西德斯和約》[11]（又稱《國王和約》），該和約標誌著科林斯戰爭的結束，並令他坐享了小亞細亞各個城市和塞浦路斯島的控製權。
阿契美尼德王朝隨後的統治少有光彩，與其初創時的治世哲學和道德準則亦相去甚遠。阿爾塔薛西斯二世於公元前358年去世後，他的兒子阿爾塔薛西斯三世，這第十一代萬王之王獨斷專行、暴戾殘忍。因擔心王位競爭，他在登基時殺了八十名家族成員。公元前351年和公元前343年的兩次征戰使他重新奪回了對埃及的控製權，並成為第三十一王朝的第一任法老。與此同時，阿爾塔薛西斯三世還收複了一部分獨立出去的巴勒斯坦領土，鞏固了他在小亞細亞的霸權[12]，並將支持其敵對方叛亂的猶太人放逐到裏海南岸和巴比倫。
他這些血腥的軍事勝利引來了馬其頓國王腓力的注意，後者的霸權視野與他產生了對立。於是，麵對這一政治舞台的新角色可能帶來的潛在威脅，阿爾塔薛西斯三世下令清除腓力的所有盟友。他的第一個受害人是阿塔內斯僭主赫米亞斯，當時赫米亞斯的疆域正好擴張至他與腓力的兩國領土之間，而且赫米亞斯還在不久以前與腓力訂立了和約。於是公元前341年，他命令一個被他收買的軍人將赫米亞斯監禁，押解至蘇薩宮廷，對其酷刑逼供卻無一所獲後，赫米亞斯被釘在十字架上處死。該事件令馬其頓國王腓力下定了日後攻打阿契美尼德帝國的決心。
這一反希臘政策對阿爾塔薛西斯三世是致命的。很可能在一名醫生[13]和多個其他同夥的協助下，他於公元前338年被他的寵臣，名叫巴戈阿斯的宦官毒死。後者憑借埃及征戰所累積的財富，將阿爾塔薛西斯三世的兒子阿爾塞斯扶上了王位，因為他認為可以輕鬆駕馭這位阿契美尼德王朝最年輕的君主。在帝國西側邊界與馬其頓國王腓力以及隨後和他的兒子亞曆山大衝突頻仍的三年中，巴戈阿斯曾試圖以阿爾塞斯的名義治國，但他的自身條件使他無權攝政。在獲知有人正暗中圖謀後，他先發製人，解決了那些行刺者，並於公元前336年毒死阿爾塞斯，隨後推舉阿爾塞斯名不見經傳的一個表弟，亞美尼亞行省的總督大流士三世（科多曼努斯）登上王位。大流士三世對巴戈阿斯存有戒心，反令巴戈阿斯喝下了他自己為君主獻上的盛滿毒藥的飲品，從此開啟了他的統治[14]。
作為阿契美尼德王朝的末代國王，大流士三世一直統治到公元前330年。四十五歲的他經驗豐富，治國有方，威嚴而不殘忍，但他最終的失敗使他在曆史上落得與其他失敗者一樣平庸。即便他重建了國內的穩定局麵，平叛埃及和巴比倫，他卻沒能及時洞悉馬其頓的擴張計劃對西線帶來的威脅，雅典人對他發出的各種預警也沒能奏效。馬其頓國王腓力因在公元前336年遇刺身亡而無法實現的計劃將由他的兒子亞曆山大繼承並實現。作為亞裏士多德的學生，二十歲時崇拜荷馬的他夢想完成與阿喀琉斯比肩的壯舉，並像酒神狄俄尼索斯一般，征服他與印度河之間的所有領土。自公元前334年，在對希臘城邦的叛亂進行嚴酷鎮壓，毀滅了底比斯，征服了雅典後，他便領兵穿越赫勒斯滂。伊朗國王通過信使和密探時刻跟蹤他的行進路線，並親自在小亞細亞隘口等待他的到來。公元前334年5月，兩軍在帝國西端的格拉尼庫斯河畔相遇。
大流士三世的希臘將領們主張“焦土政策”，認為應該誘敵深入，耗盡其戰鬥力，另一些波斯貴族則因為這一建議意味著將祖輩領土拱手讓給敵軍而感到憤慨，還有一些人提出在敵軍尚未穩住陣腳之前打他們一個措手不及。國王的最終決定則是：排兵布陣，等待馬其頓部隊先發起進攻。憑借自己人數上的優勢，他對取勝毫不懷疑[15]。
戰鬥很長時間都無法決出勝負。盡管他的長生軍、步兵和希臘雇傭軍奮勇抵抗，大流士三世發現自己的部隊正趨於解體，而亞曆山大已占上風。眼看大勢已去，他急忙逃離戰場，棄兩千名希臘雇傭兵於不顧，任其受戮，事實上放棄了對小亞細亞的控製權。那裏的希臘城邦均與勝利者結盟，以此換取一定的自治權。
拒絕接受失敗的大流士三世重新在敘利亞集結了武裝力量，希望據此發動強勢反擊。托羅斯山脈與海岸線之間的伊蘇斯成為公元前333年11月第二次交戰的戰場。局勢再次朝不利於他的方向發展，他撤退至大馬士革，在那裏亞曆山大的一位戰友保薩阿亞斯最終將其圍困。盡管伊朗國王成功突圍，馬其頓將軍帕曼紐卻俘虜了他的家人[16]。當時，亞曆山大對王室以禮相待，並給予保護，這在兩軍交戰的背景下是比較少見的。
在大潰退中，大流士三世向亞曆山大提出以一筆重金、承認他對小亞細亞的控製以及一項王室和親換取和平。麵對亞曆山大的拒絕，伊朗國王在東部行省的援助下第三次集結軍隊。與此同時，伊朗海軍駐地提爾城在七個月的圍困後於公元前333年7月投降。亞曆山大被這一頑強抵抗氣得發狂，下令屠殺城內的所有士兵和男性，並將提爾的三萬名婦女兒童賣為奴隸。距此不遠的加沙也堅守了兩個月，但最終失守。當守軍將領被綁著帶到亞曆山大麵前，後者下令將其淩遲處死。這些被歐洲史學家和亞曆山大傳奇“遺忘”的野蠻行徑使這位馬其頓征服者遠不及被他視為楷模的居魯士大帝寬厚崇高。
這些勝利為亞曆山大打開了巴勒斯坦和埃及的大門，耶路撒冷不戰而降。長期以來，將居魯士、大流士政策忘得一幹二淨的最後幾任伊朗國王多次貶斥埃及居民為“無賴”，後者此時便將亞曆山大視為解放者歡迎，自此埃及長期處於希臘操控之下，亞曆山大在此創建了以文學和藝術享譽世界的亞曆山大城。
兩年的時間就這樣過去了，其間大流士三世犯下了放任敵人繼續前進的錯誤。他以為隻要調集萬人雇傭軍團，組成一支人數驚人的龐大軍隊，再加上他的戰象製造的恐慌，就足以阻擋亞曆山大前往巴比倫的去路。為了方便他的騎兵團、鐮刀戰車和大象移動，他選擇一片寬闊的平原作為戰場。然而這一切都無濟於事：公元前331年10月1日，在今天的伊拉克北部摩蘇爾和埃爾比勒之間的高加米拉，大流士三世第三次戰敗。受傷後，他被遣送出戰場，但很快他已陣亡的謠言不脛而走，這更加速了他餘部的全線潰敗。事實上，他當時正試圖趕往他的三大首都之一的埃克巴坦那。對於大流士三世的死，各方的記述有所不同。有些人說，是巴克特裏亞省總督貝蘇斯的盟友那巴讚斯將軍殺害了國王。另一些人則認為，他死在了亞曆山大的懷裏。無論如何，亞曆山大命人捉拿並處決了凶手。隨後，他下令為大流士三世舉辦皇家葬禮，規格與居魯士為戰敗國王舉辦的葬禮相當。
阿契美尼德王朝最後一位國王的悲劇史詩就此落幕。
阿契美尼德帝國的結束開啟了亞曆山大的晦暗傳奇。曾協助國王潛逃的馬紮亞斯注意到巴比倫的居民和祭司群情低落，無法守衛城市，於是提出投降，亞曆山大欣然接受，並對居民寬容處置，使巴比倫免於屠城的命運。接著，他來到了阿契美尼德帝國一半財富的守護地——蘇薩，並大肆燒殺搶掠。那曾經傲視天下的蘇薩，它的宏偉建築，它的光輝與燦爛，轉眼都化為瓦礫。
災難隨後又降臨到被譽為“世界燈塔”的波斯波利斯。作為前奏，在向波斯波利斯進發的路上，亞曆山大在遇到當地部落和一名年輕波斯首領阿裏奧巴爾讚的頑強抵抗後，對當地男女老少進行無差別屠殺。根據文獻的記述，公元前331年，一場火災在一夜間吞噬了整個波斯波利斯，珍藏在圖書館中的大部分伊朗曆史記憶化為烏有。亞曆山大此舉是否是對公元前480年薛西斯下令火燒雅典的報複？抑或他是在一場縱酒狂歡的盛宴中聽從了舞女泰伊思的蠱惑才如此行事？第一種推斷似乎更加可信。事實上，亞曆山大應該是早已計劃好在將皇宮中的珍寶洗劫一空後才燒毀周圍的市區。為此，他特意命人趕來一千對騾子和五千頭駱駝，在此等重量下這些牲畜的腿都被壓彎了。在放火前，城市遭到劫掠，男性被屠殺，婦女兒童被販賣為奴。一些家庭為逃避這一命運，選擇自殺並燒毀住所。一層密不透光的煙塵籠罩著整座城市，令瀕死者的慘叫更加陰森可怖。如此，亞曆山大被伊朗人冠以“惡魔”的頭銜……盡管他很快就下令將被他的士兵損壞的居魯士大帝的陵墓修複完好。
他的野心急劇膨脹，意欲征服阿契美尼德帝國的全部領土，甚至成為亞洲的皇帝。他或許想要在鮮血中實現居魯士的世界帝國的夢想。其中一些行省臣服了，另一些則拒不屈服。亞曆山大的回答隻有一個：如果遇到任何阻礙或抵抗，隻有一種選擇——屠殺和毀滅。
按照被歐洲聖徒傳記作者所忽略的上述原則，亞曆山大繼續其中亞的征程。他穿越今天的阿富汗去征服一部分印度次大陸（伊朗的附屬國）的旅途十分艱難坎坷，疾病、炎熱、時有發生的食物短缺使他的士兵大量死亡，與他一同出發的一萬兩千人中有三分之一在途中喪命。迫於情勢和兵將折損，亞曆山大掉轉方向，朝巴比倫返回。他選擇了一條沿印度洋和阿曼灣行進的路線。正如色諾芬帶領希臘人完成的“長征”和拿破侖在攻打沙俄時的大撤退，亞曆山大部隊的回程可謂慘烈。在持續兩個月的考驗中，他的士兵要被迫穿越俾路支斯坦（當時稱為格德羅西亞）荒漠，食用自己的馬匹，將患病的戰友丟棄在路邊。在這各自逃生的潰退後，衣衫襤褸的幸存者們在到達今天的克爾曼時獲得了一個援助小部隊和當地幾個行省的接收救助。
為了安撫他的部隊，亞曆山大下令在此進行一周的歡慶，以敬酒神，並與他的新歡“年輕英俊”的巴戈阿斯[17]公然出雙入對，令他那些不諳希臘風俗的米底和波斯戰友感到錯愕，此外他也懲罰了幾個犯上作亂的首領。在這次休整期間，人們開始在他身上察覺到某種精神失衡，這可能是由某次徒勞而災難性遠征中的過度疲憊導致的。
在克爾曼的停留使他能夠騰出手來對他保留了阿契美尼德行政係統的省份進行社會秩序的重建。得到安撫和休整後，他的部隊重新上路返回巴比倫。路上，他任命樸塞斯塔斯為波斯和蘇薩的總督，這個很可能出身高貴的馬其頓人曾在印度戰場上救過亞曆山大一命。樸塞斯塔斯穿著伊朗服飾，學習波斯語，並對那些之前對馬其頓的欺壓蹂躪仍記憶猶新的居民啟動了一套親善政策。他似乎曾鼓勵亞曆山大在回到闊別五年的蘇薩以後繼續這一政策，而後者於公元前324年組織了一場“大型婚禮[18]”。盡管亞曆山大當時已經與一個波斯總督的女兒羅克珊娜成婚，並育有一子，但他還是趁此機會迎娶了兩名波斯公主：大流士三世的女兒斯塔黛拉和阿爾塔薛西斯三世的女兒帕瑞薩娣絲。他的臂膀，也是他的摯愛，千夫長[19]赫費斯提翁也效仿他，在婚禮上娶了伊朗女子。通過這一舉動，亞曆山大進入了伊朗王室，確保了王朝的合法性。此外，為了進一步促進希臘人和阿契美尼德人的種族融合，他以金冠為賞賜，鼓勵八十名軍官與伊朗貴族女子結親，並命令一萬名希臘士兵迎娶伊朗女子。在這強製的融合過程中，他在軍隊中吸收了眾多波斯和米底青年。這樣的決策在軍隊上下激起廣泛不滿，很多人被迫進入了官方認證的一夫多妻生活，並懷疑亞曆山大大帝出現精神錯亂。結親是否成了一種政治武器，一種外交工具，通過一種冒險的涵化過程使他新帝國中的不同民族聯係更加緊密？然而這是否適得其反，被征服民族將這強製的婚姻視為強奸，從而被激發出了民族情緒？無論其初衷為何，這一做法最終沒收到預期的持久成效：在這八十對“包辦”的軍官婚姻中，隻有一對延續到亞曆山大死後——繼業者塞琉古（公元前305年塞琉古帝國的創立者）和一位伊朗將軍的女兒阿帕瑪的婚姻。作為塞琉古的第一任妻子，她將為他生育四個孩子，其中的一個，安條克一世，將於公元前281年繼承塞琉古帝國的王位。