1926年3月，郭沫若赴廣州，任廣東大學文學院院長。他寫了《文藝家的覺悟》、《革命與文學》等文章，對革命與文學、作家與時代的關係，革命文學的內容和形式等許多問題，提出了基本上符合馬克思主義觀點的主張。
郭沫若在廣州的時間不長，但在他生活中卻有著重要意義。廣州是當時革命運動的中心，許多著名的革命家都集中在這裏。在這裏，郭沫若結識了毛澤東、周恩來等許多無產階級革命家。他同毛澤東的第一次會見，在他心裏留下了美好、深刻的印象。那時毛澤東正在廣州辦農民運動講習所，他曾專程請郭沫若到講習所講課。郭沫若同周恩來相識在廣州，他們一見如故，互相敬重，從此結下了終生的友誼。
1926年7月，北伐戰爭開始。在共產黨人的影響下，郭沫若投筆從戎，參加了轟轟烈烈的北伐戰爭，開始了嶄新的戰鬥生涯。他先後擔任北伐革命軍政治部秘書長、政治部副主任、代理主任等職務，對國民革命軍的政治思想建設工作，做出了傑出的貢獻。在戰爭的血與火的考驗麵前，郭沫若同集體、同戰友、同整個革命事業完全融為一體了。
經過革命鬥爭的實際考驗，郭沫若那種嫉惡如仇的性格，錘煉得更加堅貞了。北伐節節勝利，蔣介石卻在乘機醞釀著更大的陰謀。蔣介石暗中與帝國主義勾結，指使國民黨黨棍、土豪劣紳、流氓地痞、反動行幫製造了九江的“三·一七”和安慶“三·二三”等屠殺革命群眾的慘案。九江的“三·一七”慘案，郭沫若對蔣介石雖有幾分懷疑，但不真正了解內幕。對安慶的“三·二三”慘案，郭沫若清楚地了解到了慘案是蔣介石一手策劃的。郭沫若已經看清了蔣介石反革命的猙獰麵目，他要用筆向民眾揭露自己所知道的內幕。
為了揭穿蔣介石的真實麵孔，1927年3月31日，郭沫若在南昌朱德同誌家裏，僅用了一天的時間，寫下了討蔣檄文《請看今日之蔣介石》，文章直截了當地揭露了蔣介石的反動本質：“蔣介石已經不是我們國民革命軍的總司令，蔣介石是流氓地痞、土豪劣紳、貪官汙吏、賣國軍閥，所有一切反動派——反革命勢力的中心力量了。”文章以大量事實，淋漓盡致地揭露了蔣介石的反革命兩麵派的嘴臉，並指出了立即開展反蔣鬥爭的重大意義，文章號召“現在凡是有革命性、有良心、忠於國家、忠於民眾的人，隻有一條路，便是起來反蔣！反蔣！”
這篇文章有著氣吞山河的氣概，標誌著郭沫若政治上的成熟。正當許多革命同誌和工農群眾對蔣介石的真麵目尚未認清，而蔣介石又在加緊步伐扼殺革命的關鍵時刻，郭沫若這篇討蔣檄文，猶如震天的驚雷，喚醒了正在前進的人們。文章寫成後，立即刊登在武漢的《中央日報》上，同時他還在江西印成小冊子廣為散發。經過革命鬥爭熔爐的冶煉，郭沫若已經自覺地運用無產階級的立場、觀點和方法去觀察和分析社會問題了。
1927年8月4日，郭沫若來到南昌，在周恩來同誌的領導下，擔任革命軍總政治部主任。在起義軍南下的途中，經由周恩來和李一氓同誌介紹，郭沫若加入了中國共產黨。起義軍在廣東失敗後，郭沫若經由香港回到上海。當無產階級文學運動在上海掀起的時候，郭沫若是積極的參加者和支持者。在這段時間，郭沫若寫了不少詩，後來彙集為《恢複》。詩集《恢複》，標誌著詩人由革命民主主義者轉變為共產主義者。
郭沫若寫完《恢複》之後，渴望積極投身於現實鬥爭的生活。但是，國民黨反動派加緊了對他的通緝迫害。黨中央為了保護郭沫若的安全，決定把郭沫若一家送往日本隱居，積蓄力量，並保留黨籍。
1928年2月24日郭沫若化名吳誠，假借往東京考察教育的南昌大學的教授的身份，獨自登上日本郵船“盧山丸”，安娜和孩子則另乘“上海丸”，約定三天後在神戶會合。27日，郭沫若與家人在日本神戶會合，乘火車前往東京。
到東京後，郭沫若一家暫住在安娜的女友花子的娘家，受到花子的父母——齋滕夫婦的熱情關照。後來經過日本朋友鬆村的幫助，郭沫若一家從東京搬到千葉縣市川市居住。
千葉縣是東京灣上的一個半島，與東京隔著一條江戶川，河西是東京，河東便是千葉。郭沫若在江戶川畔安下家來，用的是安娜的姓氏左藤，孩子們上學也暫從母姓，這不僅是為了使他們免受同學的歧視，更重要的是可以借此把自己的本名隱蔽起來。
雖然日本人民是友好的，但日本政府決不肯放過郭沫若這樣的“政治犯”。在市川居住不到半年，即8月1日，日本的暗探和憲兵就突然闖進他的家，抓走了郭沫若，抄了家。郭沫若在東京橋區的警察局裏，被拘留了3天，受到了非法的虐待和審訊。在拘留期間，郭沫若對日本當局的野蠻，表示了極大的憤慨，燃燒起反對日本當局的熊熊怒火。多虧安娜及時托人從中斡旋，警察局才把他釋放了。盡管如此，日本的暗探和憲兵卻像影子一樣，始終跟隨著郭沫若，使他像囚徒一樣，失去了政治上的自由。
郭沫若處於極端艱難的困境之中，但他的革命意誌並沒有消退，他仍然保持著無產階級革命者那種堅韌的戰鬥精神，在新的環境下開始了新的鬥爭生活。當時，郭沫若雖然不能從事實際的革命活動，但他參加了力所能及的鬥爭。郭沫若積極擁護以魯迅為首的左翼作家聯盟的成立。為了表示對聯盟的支持，他把自己的譯著《少年維特之煩惱》一書捐獻給聯盟，把那本書的版稅作為聯盟的基金。左聯成立後不久，日本東京也秘密成立了左聯支盟。這個支盟，領導了當時在日本的三個文藝團體：東流社、質文社、新詩社，郭沫若積極支持這些團體的文藝活動，並幫助撰稿和出版《東流》、《質文》、《新詩歌》等刊物。
郭沫若在日本隱居期間，時斷時續地寫下了內容相蟬聯的《我的童年》、《反正前後》、《黑貓》、《初出夔門》、《創造十年》、《北伐途次》等傳記文學。郭沫若寫的這些傳記文學，決不是毫無意義毫無價值的個人生活的流水賬，而是曆史的真實紀錄，生動地反映了時代的風貌。至於翻譯工作，則是更符合郭沫若心願的快事。從國外作家的大手筆中遴選自己心愛的作品，邊欣賞邊譯述，確有無限的樂趣。這期間，他除了翻譯文學作品外，還翻譯了馬克思的《政治經濟學批判》、《德意誌意識形態》、歌德的《真實與詩藝》等著作。他還寫了一些曆史題材的小說，如《孔夫子吃飯》、《孟夫子出妻》、《秦始皇將死》等。這些作品，雖然寫的都是曆史內容，但作者“注重在史料的解釋和對於現實的諷喻”，是始終“站在現實的立場”上描寫的，有一定的現實意義。
郭沫若在日本隱居期間所取得的最大成就，就是在中國古代曆史研究方麵，開拓了曆史唯物主義新路。他的史學研究成果主要是在海外十年時取得的。周恩來同誌在慶祝郭沫若50壽辰時說：“他不但在革命高潮時挺身而出，站在革命行列的前頭，他還懂得在革命退潮時保存活力，埋頭研究，補充自己，也就是為革命做出了新的貢獻，準備了新的力量。他的海外十年，充分證明了這一真理。十年內，他的譯著之富，人所難及。他精研古代社會、甲骨文字、殷周青銅器銘文、兩周金文以及古代銘刻等等，用科學的方法，發現了古代的許多真理。”這十年裏，郭沫若在日本暗探與警察的雙重監視下，以最大的“勇氣和專精”的精神研究中國古代社會。十年間，他寫下了《中國古代社會研究》、《甲骨文字研究》、《兩周金文辭大係》、《金文叢考》、《石鼓文研究》、《卜辭通纂》等上百萬字的學術著作。
《中國古代社會研究》是我國第一部以馬克思主義觀點研究中國古代曆史的科學著作。在這部著作裏，郭沫若運用馬克思主義所揭示的五種社會形態的說法，對我國古代社會作了全麵係統的研究，第一次提出了我國古代社會的發展存在著奴隸社會這個曆史階段的學說，有力地駁斥了“中國找不出”奴隸社會的“特殊”論的謬說。
為了更好地開展古史研究工作，郭沫若對我國的甲骨文、金文、青銅器等，作了深入的考證和分析，對我國的古文字學和古器學，做出了傑出的貢獻。
當他研究古史特別是研究甲骨文的時候，有些好心的同誌擔心他會“玩物喪誌”，事實證明這擔心是多餘的。郭沫若不是終日沉溺於書齋裏的曆史學家和考古工作者，他是作為一個無產階級革命家去研究曆史的。因此他研究曆史和考古都具有明確的目的。郭沫若研究我國古代曆史的時候，正是帝國主義加緊對中國侵略的時候。當時由日本帝國主義直接扶植的東京學派，就蔑視甲骨文的研究，否定中國的古代文化，主張“中國人是沒有固定文化的，所有先秦古典，一律都是後人假造”，“甲骨文和金文……不用說也是假造的了”。東京學派的這些見解，不外乎要證明中華民族從來就是落後和野蠻的，為帝國主義侵略和統治中國製造輿論。當時國內的一些學者和政客，也在販賣這種理論，為帝國主義和國內統治階級張目。郭沫若要用“辯證唯物論來研究中國思想的發展，中國社會的發展，自然也就是中國曆史發展”，通過“認清過往的曆程”，“決定我們未來的去向”。顯然，郭沫若研究我國古代社會曆史的目的，就是要捍衛馬克思主義的旗幟，批判中外反動文人的謬論，解決中國革命向何處去的問題。郭沫若出色地完成了這一曆史任務。
郭沫若在學術研究中，探索了革命性和科學性密切結合的史學研究途徑，樹立了曆史唯物主義的嚴謹學風。當時他的處境極端惡劣，不僅政治上遭受壓迫，經濟上困難重重，而且史料也異常缺乏。但他並不灰心，經過種種努力，多方與國內外友人聯係，求得幫助，終於搜集到許多參考書籍和古器拓片。郭沫若在進行學術研究時，特別注意對第一手資料的考察分析，使他的學說建立在豐富可信的史料基礎之上。同時，為了使自己的論著具有高度的科學性，他還在長期的實踐中繼續鑽研史學資料，不斷修正和完善自己的著作。在學術研究過程中，他有著“勇氣和專精”的精神，這是學術研究工作中十分寶貴的品格。
1937年7月7日，盧溝橋事變發生了。日本開始了對中國的全麵侵略，中華民族處於生死存亡的關頭。這時郭沫若再也看不下去書，寫不下去文章，吃不下去飯了。他思考著國家、民族的命運，心急如焚。最後，他毅然決定：潛奔祖國，投身抗戰。
怎樣才能潛奔祖國呢？自“七七事變”以來，日本憲兵、警察時刻監視著他，想帶走妻兒是根本不可能的。隻身一人潛奔回國，又會給妻兒造成很多麻煩，但也隻能走這惟一的路了。7月25日淩晨，郭沫若迅速為安娜及四兒一女分別寫好“留白”，他決心破釜沉舟，潛回祖國。“留白”寫好後，他又進寢室，看安娜和兒女們都在安睡，郭沫若禁不住流下了眼淚。他來到庭園，毅然從後門出走。他走上大道，還不時地回望著妻兒們所熟睡的家。在友人的幫助下，郭沫若躲過日本憲警的追查，由市川到東京，經神戶，登上了加拿大公司的“皇後號”郵船。船在黑夜中航行，郭沫若想起了自己離開舊居時步魯迅《慣於長夜過春時》一詩的原韻，所寫的一首七律：
又當投筆請纓時，別婦拋雛斷藕絲。
去國十年餘淚血，登舟三宿見旌旗。
欣將殘骨埋諸夏，哭吐精誠賦此詩。
四萬萬人齊蹈厲，同心同德一戎衣。
從此，郭沫若結束了隱居日本的十年生活，開始了新的戰鬥生涯。
1937年7月27日，郭沫若回到了上海。就在這一天早晨，他在船上寫了首短詩，表達自己對祖國的忠誠：
此來拚得全家哭，今往還當遍地哀。
四十六年餘一死，鴻毛泰岱早安排。
回到上海後，郭沫若立即投身於火熱的抗日鬥爭之中。他根據黨的統一戰線政策，團結上海文化界一切愛國人士，加入了民族解放鬥爭的滾滾洪流之中。上海八·一三事件後，他籌備創辦了《救亡日報》。8月24日，《救亡日報》創刊號與讀者見麵了。郭沫若親自擔任社長，並為《救亡日報》題了刊頭。從此，《救亡日報》便高舉起抗日救亡的鮮明旗幟，成為團結和教育人民奮起抗敵的戰鬥陣地。他團結廣大文藝工作者和愛國青年，組織了3個戰地服務隊和12個救亡演劇隊，到前線和後方去做宣傳和服務工作。在戰火紛飛的日子裏，他多次到浦東、閔行前線勞軍，進行實地采訪，寫下了《到浦東去》、《轟炸中來去》、《前線歸來》等報道和特寫。1937年底，上海淪陷，《救亡日報》被迫停刊。11月27日，郭沫若秘密離開上海到香港。在香港街頭，郭沫若遇見了一群比他早一天從上海來香港的朋友，其中有兩位小姐，一位是鬱風（鬱達夫的侄女），一位是於立群。
於立群是郭沫若早就認識的《大公報》駐日記者於立忱的胞妹。郭沫若回上海不久，經人介紹認識了於立群。第一次見到於立群使郭沫若頓感驚奇，雖然她年紀隻有20來歲，但在戲劇電影界已經能夠自立，對一般時髦的氣息，卻沒有絲毫沾染，兩條小辮子，一身藍布衣，一張被陽光曬得半黑的麵孔，好像是一個鄉下姑娘。八·一三以後，於立群投身抗戰，曾在上海法租界的一所國際難民收容所裏工作，常和郭沫若見麵。在上海時，於立群等人還和郭沫若一同上前線慰問過抗日將士。
郭沫若大約在香港住了一個星期，便和鬱風、於立群等人一同奔向廣州。郭沫若到廣州的目的，主要是想把《救亡日報》在廣州恢複起來，使它成為動員人民抗戰的精神堡壘。1938年1月1日，《救亡日報》在廣州複刊，郭沫若寫了複刊詞：《再建我們的文化堡壘》。
與此同時，陳誠來電報催郭沫若去武漢。1938年，國共合作，恢複北伐時的政治部，當時政治部的部長是陳誠，副部長是周恩來和黃琪翔。政治部下設四廳：一廳管軍中黨務，二廳管民眾組織，三廳管宣傳，四廳管總務。陳誠催郭沫若去武漢的目的，是想讓郭負責三廳的工作。郭沫若因為不願意和國民黨反動派一起共事，起初不同意接受這一委任。後來經過周恩來的勸告，他才接受了這個工作。
1938年初，郭沫若和於立群同居，從此，郭沫若在工作上、生活上有了最得力的幫手，他感到異常的滿足。在後來的人生旅途上，二人攜手共艱危，甘苦兩心知。
在周恩來同誌的直接領導和幫助下，郭沫若主持三廳的工作。三廳開展工作後，馬上舉行了聲勢浩大的“宣傳周”活動，安排了“歌詠日”、“戲劇日”、“電影日”、“漫畫日”等節目。在台兒莊大捷時，組織了有四五十萬人參加的火炬遊行，慶祝台兒莊大捷，以示堅決抗戰到底！郭沫若在主持三廳工作中，一開始就通過這些有意義的群眾活動，點燃了武漢人民抗日救國的熊熊烈火。