到永興二年（154年）為止，外戚梁氏中先後有7人封侯，3人做皇後，6人為貴人，2人任大將軍，夫人、女兒得到封邑的共7人，有3人娶公主為妻。其它官至卿、將、尹、校的有57人之多。梁冀，“在位20餘年，窮效滿盛，威行內外，百僚側目莫敢違命”（《後漢書·梁冀傳》）。身為一國之君的漢天子，隻能恭恭敬敬地坐在帝位上，一切習家政務部不能有所參預。皇帝身邊的衛士、侍臣、幾乎部是梁冀的親信，他安置在皇帝身邊的這些心腹，既是耳目也是幫凶。倘若皇帝露出不服管束的跡象，很快就會報告到梁冀那裏。隻要梁冀略一示意，無論你是萬乘君王還是真龍天子，明廢與暗殺，不過是轉眼間的事。
桓帝年長以後，對梁冀的跋扈耳聞目睹，憤憤不平。延熹元年（158年），長史令陳授上書，陳述國內展現災異，“咎在大將軍”（《後漢書·梁冀傳》）。梁冀得到密報，授意洛陽邵守，將陳授害死在獄中，“帝由此發怒”（《後漢書·梁冀傳》）。這件事終於激發了君臣之間潛藏已久的矛盾。
桓帝與梁冀的正麵衝突，是由梁冀行刺桓帝寵妃生母引起的。起初，宮中侍臣鄧香的妻子生一個女兒，名叫鄧猛。鄧香死後，妻子再嫁梁紀。梁紀是梁冀妻子孫壽的娘舅，由於這一層關係，鄧猛被孫壽帶入宮中，得到恒帝的寵愛，被冊封為貴人。梁冀想認鄧猛為女兒，以此鞏固自己的外戚地位，便將鄧猛改為梁姓。當時鄧猛的姐夫邴尊在朝中做議郎，梁冀怕他出頭阻撓，便收買刺客，暗殺了邴尊。梁冀意在永絕後患，一不做二不休，又想刺殺鄧猛的生母。刺客剛要入室行凶，被住在鄰宅的中常侍袁赦發覺，召集眾人，擊鼓示警。鄧猛的生母逃入宮中，在桓帝麵前哭訴情由。桓帝大怒，決心發難，召集中常侍單超、具瑗、唐衡、左倌、徐璜等5人，密謀誅殺梁冀。
一向凶橫慣了的梁冀，對桓帝的喜怒，是不會放在心上的，但考慮到宮中單超等人不是自己的親信，多少有點疑忌。他派親信中黃門張惲到禁宮住宿，進一步打探動靜，以備不測。梁冀以為自己的安排應該算是周全的，但是他還是過低地估計了桓帝的實力，疏忽了桓帝心腹宦官的能量。唐衡見張惲突然入宮，斷定他必有異謀，便用恒帝的名義將張惲抓起來。張惲被捕的消息是瞞不了多久的，此時如同箭在弦上，時機緊迫，刻不容緩。桓帝於是親臨前殿，召集諸位尚書，向大家捶胸。然後命尚書寺尹勳持節杖傳詔，命令丞、郎以下的官吏，執兵刃守護尚書者，將各種符令、節杖送入省中。派黃門令具瑗率廄騶、虎賁、羽杯、都侯、劍戟士等能夠召集到的兵卒共一千多人，與司隸校刷張彪一起將梁冀的住宅圍住。派光祿勳袁盱持節杖收繳梁冀的大將軍印信，將梁冀貶降為比景都鄉侯。
螳螂捕蟬，黃雀在後，梁冀一生算計別人，沒料到今日卻為人所算。當他惡貫滿盈的時候，正是他得意忘形、疏於戒備的時候，同時也是對手處心積慮，勢在必得的時候。梁冀以權勢招致禍患，卻無法在危急時以權勢自救，在事發的當天，便與妻子孫壽畏罪自盡，走完了罪惡的一生。梁、孫兩門的宗族、親屬，無論老少，全被斬首，棄屍街頭。其他有連帶關係的公卿、校尉、刺史以及食祿二千石以上的官吏，有數十人被處死，梁冀的黨羽賓客為官者被罷黜的共有3000多人。朝堂中所剩的臣僚寥寥無幾。