景耀六年（263年）冬天，魏國見蜀漢政治腐敗、大將不能用事、民生凋弊，國力衰微，乘機大舉進攻。薑維早就發覺了魏軍的動向，上疏給後主說：“傳聞魏將鍾會在關中屯兵，準備進犯我國，應派大將張翼、廖化督帥諸軍分別防護安陽關口、陰平橋頭，以備不測。”
蜀漢區域雖小，但地勢險要，憑險固守，縱不能謀取中原，足可以偏安一時。事勢無常，或許在長期相持中攻守相易也未可知，薑維的建議，是惟一可行的權宜之計。黃皓惟恐薑維顯功，借巫術妖言蒙騙後主說：“我曾問過鬼神，神說蜀漢太平，敵人不敢入侵。”並且告訴後主不要聲張。這樣一來，薑維的合理對策無法實施，朝中大臣對敵情一無所知。等到鍾會發兵駱穀，鄧艾進攻遝中，戰報傳來，朝中上下驚恐，後主劉禪這才依照薑維的建議，派遣張翼、廖化，前去援助兩處要隘的守軍，但亡羊補牢，為時已晚。鄧艾趁蜀軍倉皇應戰、調度滯緩之機，派出奇兵，取道陰平，從背後突襲薑維的營壘。薑維本來據險力守，正麵的鍾會大軍強攻不下，考慮到大軍深入敵國，缺乏後援，糧草接運困難，原想就此還師，而薑維先前的主張，正是料到魏軍主帥不敢冒兵家大忌，久留蜀地。由於黃皓深恨薑維，從中搗鬼，給鄧艾以可乘之機，致使蜀漢在這次決定性戰役中一敗塗地。陰平、安陽關口相繼失陷，薑維、廖化退守劍閣，救援成都的道路被魏軍阻斷。已故丞相諸葛亮之子、護衛將軍兼尚書諸葛瞻率軍拚死抵擋，在綿竹戰死。諸葛瞻之子諸葛尚見父親陣亡，長歎說：“父子荷國重恩，不早斬黃皓，以致傾敗，用生何為！”於是衝入敵陣，力戰而死。
魏將鄧艾一路斬將奪關，長驅直入。蜀漢後主劉禪請降，蜀漢滅亡。
鄧艾占領蜀漢後，聽人說起亡國的原因，以及黃皓的奸險，便下令將黃皓抓住，押起來等候處斬。黃皓用重金賄賂鄧艾部下，竟免於一死。
黃皓這種大奸大惡之人，似乎不應該漏網。而鄧艾聲言誅殺黃皓，還有一層重要的用意，那就是在剛剛被征服的蜀人心中，樹立仁德，以證明自己的軍隊是懲惡濟善的正義之師。假如鄧艾真的恨之入骨，黃皓豈能輕易逃脫，倘若他是落在諸葛亮手裏，又怎肯讓他多活半刻。據說，諸葛亮四出祁山，無功而返，原因就是魏將司馬懿用了反間之計，派蜀漢降將入成都製造謠言，借助後主劉禪身邊的宦官，從中蠱惑，致使後主生疑，毫無理由地召諸葛亮回國，當時黃皓是否參與其事，雖不可考，但觀其一生行事，無不處處損蜀漢以利強敵，最終的惡果與通敵無異。
黃皓作為一個奸邪小人，他之所以能逞其邪惡，有多方麵的原因。東漢和帝之後，多為女後臨朝，秦以後設置的專管侍從皇帝、出入宮廷、應對顧問的“侍中”、“常侍”等官職，改由宦官充任。那些在後宮服侍皇帝、後妃，出身微賤的奴仆，因此有了掌權的機會。幼小的皇帝成年之後，為了恢複皇權，也依靠身邊的心腹宦官，宦官因而受寵，權勢日重。黃皓的權欲，正是東漢流毒滋養的結果。到了三國時期，像劉備這樣的開國君主，隻記得桓、靈時期的慘痛，卻沒能查明病因，從國家的政治製度上鏟除孽根。僅僅依靠君主的聖明，隻能防患於一時，根本不能在“萬世基業”中做到長治久安。黃皓如此猖狂，也正源於後主的庸弱無能。劉禪最終成為亡國之主，作為宦官的黃皓，是無法推卸惑主亂國的罪責的。就《三國誌》中“皓畏允，不敢為非”的情形看；黃皓後來胡作非為，不僅因為他狡詐陰險，同時還因為當時已經沒有像董允那樣“秉心公亮”（《三國誌·董允傳》），令小人畏服的直節之臣了。諸葛瞻等人但求自保，聽任奸宦誤國，以至於身死國滅，為人遠遜其父，實在是沒有盡到做大臣的職守。拋開黃皓不論，有如此多的曆史以及現實的原因，也足以培植出這樣一個宦官。這便是前人所說的“養癰遺患”的深刻教訓。