南明弘光政權從開始建立就麵臨著清軍和農民軍的雙重軍事威脅。可以說弘光政權是坐在冰塊上，一旦冰塊融化，隨時有覆亡危險。
但馬士英置若罔聞，他極力迎合弘光帝，整日派人碌碌忙於釀製醇酒，遴選淑女，以引誘皇帝沉溺於酒色之中。至於一切軍國大事，一概對皇帝進行封鎖。
為了粉飾太平，穩定人心，馬士英常在部屬麵前誇口長江防線如何堅固無比，牢不可摧，讓他們放心地去喝酒、賭博、逛青樓。這種自欺欺人的做法無非是為了尋求心理上的安慰。馬士英當然有後顧之憂，清軍在關外虎視眈眈，這是誰都能看到的事實，但馬士英的解決辦法就是：向清軍屈膝求和。
崇禎十七年（公元1644年）六月，馬士英派應天（今南京）巡撫左懋弟為正使，馬紹愉、陳洪範為副使，攜帶他親筆擬寫的議和條文及大量的黃金白銀前往北京談判。他的議和條件是：（一）割讓山海關以外土地給清軍；（二）每年向清廷納銀10萬兩；（三）南北互市，以求和平往來。馬士英企圖以割地納貢的方式換取清朝的止戈息兵，以求苟延殘喘。
清軍表麵上接受了和談條件，暗中卻利用這個時機加緊進行軍事部署，伺機進攻。與馬士英相反，史可法很清醒地識破了清軍的陰謀，他積極主張抗戰，強調應趁清軍與大順軍鏖戰後哺息未定之機，主動出擊，收複北方故土。馬士英不但不予支持，還利用職權處處掣肘。其時駐紮在長江北岸的總兵高傑也在積極準備北伐。高傑是當時總兵實力最強、且又身經百戰、剛勇無比的猛將。他計劃先進取河南歸德、開封，然後向西直搗洛陽和潼關。為了得到充足軍需，他向朝廷遞了一份奏章，請求給予糧餉援助。但馬士英扣留了這份奏章，他害怕高傑和史可法合作，對他構成威脅。
南明北伐未果，清軍的鐵騎已開始大規模地向南踏進了。崇禎十七年（公元1644年）冬，清軍冒著嚴寒，兵分兩路向南進攻，一路指向亳州，一路指向徐州。前線各地告急奏章雪片似的飛向南京。馬士英和談美夢破產了。在這嚴重時刻，馬士英仍然不相信清軍已發動進攻。他故作鎮靜，振振有辭地對群臣說：“清軍雖然駐紮在黃河邊上，但北方闖賊勢力還很強大，難道他們膽敢冒著腹背受敵的危險渡河攻打我們嗎？”接著他又給部屬打氣說：“當年，赤壁之戰時，孫權、劉備隻有3萬軍隊；淝水大戰，謝安、謝石軍隊更少，隻有8千，但他們都打敗了對方，一戰而平定江南。”說到這裏，他情緒更加高昂了：“況且，我們現在國力強盛。兵力數倍於孫劉、二謝。直抵幽燕，痛飲黃龍之時指日可待。”馬士英信口雌黃，盲目自信到了可笑的程度。
清軍所到之處，勢如破竹，很快就打到了長江沿線，占領宿遷並包圍了邳州。弘光元年（公元1645年），清軍又逼近了徐州。陳洪範急告馬士英，痛陳情況萬分緊急，清軍很快會攻入南京，請求立即調集南京衛戍部隊加強前線江防力量。馬士英不耐煩地打斷了陳洪範：“有四鎮將領在防守，有什麼可擔心的。”正在這時，一名探卒進來報告說：“敵軍編製了木筏，正順江而來。”馬士英一下跳起來，指著探卒鼻子破口大罵：“你這個奴才，竟敢謊報軍情。來人，拉下去鞭笞四十。”相反，楊文聰派人虛報戰功反而受到重賞。自此再也無人敢報警了，弄得馬士英兩眼一抹黑，全然不知敵我情況。
正在這生死存亡的緊急關頭，弘光朝內部卻爆發了一場嚴重的內訌。弘光元年三月，寧南侯左良玉在武昌以“清君側”為名，率領大軍順江而下，浩浩蕩蕩向南京進犯而來。
左良玉為什麼不早不晚，偏偏在這個時候發動兵變呢？這還得從左良玉本人說起。他從小入伍當兵，早年受東林黨人的提拔，由普通士兵晉升為將軍，後因鎮壓農民起義有功，被封為寧國侯，鎮守武昌，是一個握有重兵的實力派人物。這無疑對馬士英構成威脅，為其所不容。而且，許多反對馬士英的東林黨人多蔭庇於左良玉軍中，更為馬士英所忌恨。但他不敢與左良玉公開翻臉，暗裏卻經常克扣左軍糧餉軍需，並築板磯城暗防之。左良玉對此很是不滿，遂萌生反叛之心。恰在這時，朝內又發生了偽太子案。於是左良玉假為兵端，起兵發難，矛頭直指馬士英。