張儀的陰謀，在楚國遭到陳軫與屈原的反對，尤以屈原最力。陳軫和張儀本來都是秦惠王的客卿，均受器重又互相妒忌爭寵。其後張儀為相，陳軫被排擠出楚國。陳軫對楚懷王的輕信張儀，很不以為然。他對楚懷王說：“秦之所以看重楚國，是因為齊楚相親，倘若閉關絕約於齊，楚國必陷於孤立。秦國是個貪夫孤國，怎麼能輕易獻出六百裏商地？張儀返回秦國，肯定將來會負於楚國，這麼一來，楚國與北麵齊國斷交，而生患於秦，那麼兩國之兵一定都會趕來消滅楚國。”這次張儀來訪，同樣引起了屈原的警惕。屈原為楚國三大貴族之一。他才智過人，二十來歲便當了左徒高級諫官，一度得到懷王信任。他的政治主張是對內選賢任能、厲行法製，以改變大臣權力太重、分封太眾的局麵；對外力主聯合齊國，合縱對抗秦國。公元前318年，屈原第一次出使齊國，促成了齊國和楚國聯盟，五國合縱拒秦。他和陳軫均認為合縱之功不可廢棄。可惜楚懷王惑於張儀之說，聽不進屈原和陳軫的意見，竟然厚賂張儀、斷絕與齊的外交關係，並且派一名使者隨張儀進入秦國索要土地。張儀回到鹹陽，佯稱下車失足受傷，三個月不上朝。一直到齊國因為與楚國絕交轉而結好於秦國時，才開始出麵接見楚國的使者，表示願意以個人食邑六裏進獻於楚懷王，並責怪楚懷王誤聽六裏為六百裏，太看輕了秦國的土地。楚懷王聞報後大怒，發兵攻打秦國。秦庶長魏章迎戰於月陽河南丹水與浙彙合處，楚國大將屈旬丐戰死，損失兵力萬餘。再戰於藍田（今陝西藍田縣境），又大敗。秦國奪取楚國丹陽、漢中兩地，設置漢中郡。楚懷王再次受騙失地，悔恨莫及。他命令屈原二次使齊，重修舊好。屈原以他的聲望和外交才能，說服齊宣王以抗秦大局為重，重新與楚和好。此時陳軫奉命出使韓國，間道至秦，為秦惠王挽留任用。公元前311年，秦國再次攻打楚國，奪取召陵（今河南堰師縣）。秦王遣使趕赴楚國，表示願歸還半個漢中與楚國修好。楚懷王提出隻要張儀，不要土地。張儀立即向秦惠王請命前往。他說：“秦強楚弱，臣奉王之節出使楚國，楚國怎麼敢加害於我。”而且上官大夫靳尚私受重賄，他買通楚王寵妃鄭袖，而鄭袖的話，楚王無不聽從，所以張儀自信將不辱使命。張儀到達楚國，立即成為階下囚。靳尚果然以“張儀被拘必將激怒秦王，天下看見楚國沒有了秦國這個靠山，必定會輕視楚國”為由，又以“秦王將嫁美女於楚而奪其寵”威脅鄭袖，勸說她設法釋放張儀，以換取張儀阻止秦王嫁女之舉，並得到秦王的支持。楚懷王經不起鄭袖迷惑，竟然又接見張儀，還待之以禮。張儀於是大肆吹噓秦國如何強大，詆毀合縱者的主張是“危亡之術”，都是“飾辯虛辭，高主之節，言其利而不言其害”的不良之輩，他們的作為與驅趕羊群去攻打猛虎一樣，楚國不與猛虎聯盟而和群羊為伴，極為危險。又說“凡是天下的強國，不是秦國就是楚，不是楚國就是秦國，兩國競爭，其勢不兩立”，這等於兩虎相搏，獲利者將為韓、魏。他建議楚國“舉宋而東指，則泅上十二諸侯盡王之有也”。至於秦、楚，不但是近鄰，而且世代相親。他提議兩國交質太子，他願“請以秦女為大王箕帚之妾，效萬室之都以為湯沐之邑，長為昆弟之國，終身無相攻伐”。懷王為之心動，打算滿足張儀的要求。屈原再次挺身而出，竭力反對。他對懷王說：“之前大王被張儀所欺騙，張儀到了楚國，臣以為大王會殺張儀，現在竟然不忍心殺他，又聽從他的邪說，絕對不可以。”楚懷王則認為“答應了張儀而得到黔中地區，是件美事，然後再食言，是不可以的”，最終還是與張儀達成了協議。
公元前278年，秦大將白起攻楚，取鄭，將楚先王陵墓焚燒殆盡，秦置南郡固守。楚國從此一蹶不振，國都不得不東遷於陳，即春秋時為楚所滅的陳國（今河南淮陽縣境），喪失了大國地位，兩國並立的時代結束了。屈原此時被流放至洞庭湖畔，聽聞國都淪陷，痛心絕望，寫下《哀郢》名篇：“哀故都之棄捐，宗社之丘墟，人民之離散，頃襄之不能效死以拒秦。”最後寫下《惜往日》絕命辭，抱石自沉汨羅江辭世。
張儀的弱楚外交之所以得逞，主要是憑恃秦國強大的實力而采取欺詐蒙騙的手段。屈原的聯齊政策之所以再三失敗，並非他的外交才能不如張儀，而是與當時形勢，尤其是楚國內政腐敗有關。司馬遷在評論這一曆史事件時，一方麵頌揚屈原，同時批判楚懷王“不知忠臣之分，所以在內被鄭袖迷惑，在外被張儀欺騙，疏遠屈原而信任上官大夫、令尹子蘭。軍隊被打敗、土地被掠奪、損失六郡，自己客死秦國，被天下人所恥笑。這是不知人善任而導致的災禍啊”。所以，知人善任才能振興國家，這是多麼深刻的曆史教訓。