索額圖在鏟除鼇拜及其死黨的行動中立了大功，從此，他平步青雲，飛黃騰達。事後他因功被擢為國史院大學士，兼任佐領。康熙九年（1670年），內三院複改內閣，他被授予保和殿大學士。康熙十一年（1672年），加太子太傅銜。康熙十九年（1680年），授內大臣，再晉議政大臣。康熙二十五年（1686年），授領侍衛內大臣。
康熙二十五年，俄國多次侵犯黑龍江邊境，燒殺搶掠，無惡不作，並占據了雅克薩城。清廷派大軍圍困，俄兵抵禦不住，開城投降。但過了不久，俄兵又占據了雅克薩城，清廷又發兵圍之。俄兵首領則派人向清廷謝罪，請撤去包圍。康熙下詔許準退兵，但令俄方另外派人來商議邊界問題。不久，俄方派費耀多羅等到貝加爾湖東南的色楞琴斯克，要求清廷派員在此談判。
康熙二十七年（1688年），康熙指派索額圖、佟國綱、馬齊等率使團前往談判。使團由郎坦等四名官員及800名八旗兵護送。按慣例，每個士兵可攜帶一名家仆，官員依官秩而定，可以帶更多的家仆。這樣，整個使團的人數竟達2000多人。同年五月三十日，使團浩浩蕩蕩地離開京城，取道西北出張家口，經歸化，六月底進入蒙古。七月五日，索額圖等遇到了舉家南遷的蒙古人，一問才知，噶爾丹打敗了蒙古人，現正在東進，沿途燒殺搶掠，正在向此地逼近，使團中的一些士兵聞訊紛紛逃亡。是繼續往前走，還是返回京城，索額圖舉棋不定。直到七月二十二日，北京傳來聖旨：鑒於蒙古與厄魯特的戰爭，會談延期舉行，索額圖如釋重負，率使團返京。這次半途而止的出使，使900多人喪生，損失駱駝1000峰，馬27000匹，耗銀約250萬兩。
為了盡快解決中俄邊界爭端，康熙二十八年（1689年）康熙又派索額圖、佟國綱率團與俄談判。此次，康熙指定了尼布楚為談判地點。同年四月，索額圖等率使團經蒙古北行，七月初到達尼布楚。臨行前，康熙授意，要以額爾古納河為界，尼布楚和雅克薩歸我界內，而俄方卻提出將尼布楚和雅克薩歸其境內，雙方的意見有很大分歧。索額圖列舉了此二城歸清朝的曆史根據，斥責了俄方占據此地是一種侵略行徑。索額圖義正詞嚴的發言，使俄方使者目瞪口呆，最終雙方簽訂了《尼布楚條約》，議定以額爾古納河和格爾必齊河為界，並立了一塊界碑，垂示久遠。
《尼布楚條約》的簽訂，使俄國獲得很大利益，清政府雖作出很大讓步，但收複了被俄長期占領的雅克薩城，結束了多年來中俄邊界之間的戰爭，使兩國邊界出現了一段和平和穩定的時期，這是和索額圖的努力分不開的。
康熙二十九年（1690年），厄魯特蒙古首領噶爾丹以向清廷索要為之庇護的喀爾喀蒙古首領哲卜尊丹巴和土謝圖汗為由，率兩萬大軍南下，欲進犯內地。康熙命索額圖率盛京、吉林、科爾沁兵與撫遠大將和碩裕親王福全會師於巴林，共同迎剿噶爾丹。八月一日，福全率大軍與噶爾丹會戰於烏蘭布通峰下，此時，索額圖部還沒有趕到。噶爾丹搶占有利地形，並以萬頭駱駝構築工事，抵禦清軍。福全率兵“隔河而陣，以火器為前列，徑攻中堅”，由於清軍處於劣勢，戰鬥十分艱苦。經過一場血戰，直到晚上七八點，才攻破蒙兵的駝陣。敵不支，潰逃。清軍大敗噶爾丹，但沒有乘勝追擊，放走了噶爾丹。此役，內大臣國舅佟國綱陣亡，清軍損失甚眾。