這種作法好像不同於他的前任，但實際上，在威爾遜任總統期間，美國對拉丁美洲的幹涉大大超過以往，其中對墨西哥人民革命的幹涉就是最突出的例子。
自1876年起，維護封建莊園製度的波菲裏奧·迪亞斯一直把持著墨西哥的政權。1910年，墨西哥人民舉行起義，推翻了迪亞斯的統治，但到了1913年，政權又落到獨 裁者韋爾塔手中。
墨西哥人民不願放棄民主權利，於是在該國北部出現潘喬·比利亞領導的農民起義，在中南部出現薩帕塔領導的農民暴動，以及由城市中產階級代表人物卡蘭薩將軍領導的武裝聯合陣線。
美國原來是支持韋爾塔政權的，但發現韋爾塔與英國、德國的資本家有勾結，轉而又支持卡蘭薩。於是，1914年4月9日，威爾遜派兵4000人占領了墨領土韋拉克魯斯港。
美國軍隊的行動使墨西哥內部各派立即停止了內戰，宣布一致對外，並呼籲拉美各獨立國家給予支持，使美國一下子陷入空前孤立的境地。威爾遜原來就不擅長搞外交，又好一意孤行，現在碰到難題，隻好找被他任命為國務卿的布賴恩求教。布賴恩畢竟老謀深算，他找來拉美“ABC”國家(即阿根廷、巴西和智利)駐華盛頓使節，要他們從中斡旋，使美國能下台階，“不丟臉地”撤出自己的軍隊。
在“ABC”三國的調解下，威爾遜總算渡過了這一關。不過他不甘心，又同卡蘭薩掛上線，給這一派提供軍火支援，終於在1915年使卡蘭薩取韋爾塔而代之，當上了墨西哥總統。
卡蘭薩當政後，沒有履行進行農村改革的諾言，反倒用美國軍火武裝起來的軍隊鎮壓比利亞和薩帕塔的農民武裝。威爾遜為了使卡蘭薩在今後能聽從美國的擺布，允許他的軍隊通過美國領土，從側後進攻比利亞的遊擊隊。
美國的行為激怒了比利亞，1916年3月8日晚，比利亞帶領由400人組成的部隊，越界進入美國新墨西哥州的哥倫布城，向駐紮在那裏的卡蘭薩的軍隊發起進攻，共打死35人，其中也有幾個幫助卡蘭薩訓練部隊的美國軍士。
比利亞的行動使威爾遜又一次找到直接幹涉墨西哥內政的借口。3月15日，他下令約翰·潘興將軍率領一萬美國陸軍侵入墨西哥，揚言要活捉比利亞問罪。
然而，雖然美軍實力雄厚、神氣十足，但比利亞在廣大農民的支持下與美軍展開遊擊戰，使得潘興圍剿了10個月，進入墨西哥縱深300多公裏，幾乎一無所獲，最後不得不請求威爾遜同意撤軍回國。威爾遜見無法取勝，隻好同意。