正當吳起在西河力圖向外發展時，又遭到朝中貴族們的忌恨與反對。以王錯為代表的一些大臣，終日在魏王麵前誹謗吳起，終於使魏王產生懷疑，下令召吳起返朝，免去西河守職。吳起回魏都後，魏相公叔與王錯等設謀陷害，吳起在為魏的強大盡心竭力地工作了二十多年後，為避禍，不得不逃至楚國。此時大約五十七歲。
楚悼王熊類久聞吳起才名，又正值謀求改革圖強之際，遂任命吳起為北部邊防要地苑（河南南陽）守。一年後，又升為楚國最高軍政長官的令尹，輔佐熊類進行政治、軍事改革。吳起改革的中心，是從政治、經濟上打擊、限製舊貴族勢力，加強軍隊建設，“砥礪甲兵，時爭利於天下”。其具體措施，主要有四：其一，針對“大臣太重，封君太眾”，“上佰（逼）主而下虐民”，以致“貧國弱兵”的弊病，“使封君之子孫三世而收爵祿”。其二，針對楚國地廣人稀的特點，變相收回舊貴族現有土地，強迫他們率其所屬“往實廣虛之地（遷至未墾地區）”。其三，“絕滅百官之祿秩，捐不急之枝官，以奉選練之士”，即裁減官吏，減少俸祿開支，用以建設軍隊。其四，取締貴族招引、畜養食客，結黨營私，製造反對改革的輿論，使全國思想、輿論統一於改革。在熊類支持下，吳起“罷無能，廢無用，捐不急之官，塞私門之請，一楚國之俗”，將節約的大量財力、物力，用於建立一支“戰鬥之士”、“選練之士”的精銳常備軍隊。經過吳起的變法革新，楚國很快強盛起來，“南收揚越，北並陳蔡……兵震天下，威服諸侯”，不但擊退了魏、趙、韓的進攻，而且於楚悼王二十一年（公元前381年），救趙攻魏，“戰於州（河南溫縣東北）西，出於梁門，軍舍林中（河南尉氏西），馬飲於大河”，深入到黃河以北的地區。
正當吳起意氣風發地為楚國的強大而積極經略之際，全力支持他的楚悼王熊類突然病死。因喪失特權和損害了既得利益的舊貴族們，乘機作亂，向進宮治喪的吳起發動襲擊。吳起倉促遇變，自知不免，遂一麵大呼“群臣亂王”，一麵伏身王屍。貴族們箭射吳起，也射中了王屍。楚國法律有“麗兵於王屍者，盡加重罪，逮三族”的規定。楚肅王熊臧即位後，依法“盡誅射吳起而並中王屍者”，結果“夷宗死者七十餘家”。戰國末期人稱讚說：“吳起之智，可謂捷矣”。但吳起的屍體，也終被車裂肢解，吳起死時約六十歲，在楚共約四年。
吳起一生為魯、魏、楚三國建立了巨大的功勳，但由於他是一個站在變法前列的改革者，所以在三國都遭到舊貴族的強烈反對和迫害，並終於為此而喪生。這正是社會大變革的戰國前期，新舊兩種勢力相互鬥爭的反映。吳起雖然“身敗”而死，但並未因此“名裂”。他在政治、軍事上的業績，一直為後人所景仰。例如他離開魏國後，公孫痤為魏將，統率吳起訓練的部隊擊敗韓、趙聯軍。魏擊欲“賞田百萬祿之”，公孫痤推辭說：“夫使士卒不崩，直而不倚，撓揀而不辟者，此吳起餘教也，臣不能為也”。後人稱讚吳起統率和訓練的軍隊團結鞏固、紀律嚴明，說：“食人炊骨，士無反北之心，是孫臏、吳起之兵也”。稱讚他指揮藝術卓越，說：“有提七萬之眾，而天下莫當者誰？曰吳起也”。此外，他的軍事理論名著《吳起兵法》，也和《孫子兵法》一樣為曆代軍事家們所推崇。早在戰國末期，就已是“藏孫、吳之書者家有之”；西漢前期，也是“吳起兵法世多有”；漢武帝劉徹對霍去病就“嚐欲教之孫、吳兵法”；東漢尚書仆射大將軍鮑永，也曾“觀孫、吳之策”；南北朝時前漢第一、二代皇帝劉淵和劉聰，都是自幼即誦孫、吳兵法；至宋代，更被編入《武經七書》，定為國家武學（軍官學校）必讀教材。在國外也有廣泛的影響。日本奈良時代（約公元前750年前後）太宰大貳（官職）吉備真備，曾開課講解《孫子》和《吳子》兵法，並運用書中原則，指揮軍隊，迅速消滅了惠美押勝的叛軍，因而升為中衛大將。在近代，英、法、俄、德等國，都有《吳子兵法》的譯本。