9月4日，德國潛艇在冰島海麵襲擊了美國驅逐艦“格裏爾號”，羅斯福立即抓住這一機會，告訴美國人民說，這一事件“不是北大西洋上的局部軍事行動”，而是“為了在武力、恐怖和屠殺的基礎上製造一種永久性世界體製的既定步驟”。接著羅斯福又一次顯示了他的比喻才能，稱德國的潛艇是“大西洋上的響尾蛇”，必須“見了就打”。這被認為是“不宣而戰”的聲明，贏得了美國很多公眾的支持。
10月份，又有兩艘美國軍艦被德國潛艇擊傷和擊沉。羅斯福宣布，“射擊已經開始，曆史將記住是誰放的第一槍”。羅斯福的這些慷慨陳詞，沒能創造出一種適宜的宣戰條件，隻是促使國會在11月再次修改了《中立法》，允許武裝商船，恢複美國船隻開赴戰區進行貿易的權利。然而1個月後，太平洋珍珠港的隆隆炮聲終於幫助羅斯福實現了參戰的願望。
美國參戰後，另一個更為重要的問題擺在了羅斯福的眼前。現在已經有26個國家對軸心國作戰，但是他們既未結成同盟，目標也互不一致。人們僅僅是為了保存自己或為了自身的自由而戰，這是不夠的。要證明這場戰爭是正義的，就需要確立一個莊嚴的道德觀念。
他清楚地記得，威爾遜的理想是如何鼓舞了上次大戰中的盟國，也記得威爾遜由於未能使其他國家對他的原則承擔義務而帶來不幸的後果。他建議所有對軸心國作戰的國家都把《大西洋憲章》的原則作為從事這場戰爭的目標和未來世界的基礎，發表一個共同的原則宣言，這一建議很快得到各國的讚同。惟一的實際困難是給這個大同盟起個什麼名字才好。他覺得“同盟”這一名稱太容易使人回想起過去的失敗，而“聯盟”會使人對美國人產生偏見，對丘吉爾提出的“合作國家”他也不中意。後來他終於找到了十分滿意的名稱——“聯合國家”。
1942年1月1日，以美、英、蘇、中為首的26個反法西斯國家的代表齊集華盛頓，簽署《聯合國家宣言》，莊嚴宣布：各國政府完全讚同《大西洋憲章》各項原則，“保證使用其全部軍事和經濟的資源”，打敗法西斯主義，“並不與敵人締結單獨停戰協定或和約”。
這一宣言標誌著世界反法西斯同盟正式建立起來。就羅斯福個人而言，這一同盟的形成充分體現了他的遠見卓識，是他為世界反法西斯事業作出的獨特貢獻。
出師未捷身先死
1944年，羅斯福在總統大選中，以微弱的優勢，擊敗共和黨總統候選人，第四次蟬聯美國總統。
在第二次世界大戰中，籌劃一個更加符合美國利益的戰後世界是羅斯福一直在思考的工作，同時他也謹記著威爾遜的教訓，避免重蹈覆轍。隨著美國的參戰，原先一直充斥於美國政壇的孤立主義一掃而光，連比較保守的共和黨也一致主張“美國有責任參加主權國家間的戰後合作組織來防止軍事侵略，在一個自由世界裏用有組織的公平原則來維持永久的和平”。美國參議院也以85票對5票公開表示讚成美國和其他國家合作，共同建立一個“有力量防止侵略，維護世界和平的國際權力機構”，而且丘吉爾和斯大林也多次表示，希望建立維持戰後和平的國際組織。
在此情況下，羅斯福於1942年提出了他最初的“四警察”設想，打算采取“鐵路警察，各管一段”的辦法，由美、英、蘇、中四大國分管美洲、西歐、東歐和亞洲的地區安全，在此基礎上，再組成區域組織的國際聯合。但國務院等機構經過深入研究以後認為，此設想未能體現美國理應承擔的“世界領導”責任。
1943年，美國實力空前壯大，不僅擁有與蘇聯不相上下的武裝力量，而且作為民主國家的兵工廠，在反法西斯戰爭中起著無可替代的作用，很自然地成為“聯合國家”的核心。
羅斯福感到，此時正是實現他的偉大抱負的良機，他不僅具備過去多年擔任總統的豐富經驗以及頭腦裏有著對世界和平問題畢生研究所獲得的思想精華，而且還贏得了行將與之合作的許多外國政治家的友誼和信任。此外，他在世界各國享有無與倫比的個人威望，有世界輿論的廣泛支持。他深信，他擁有的得天獨厚的條件，定能為美國和世界和平創造一項千秋功業。羅斯福重新設計了他的未來世界的藍圖，這就是把原來的“四警察”設想和國際安全組織揉合起來，在已有的國際反法西斯聯盟的基礎上，建立一個常設的國際安全組織——聯合國。