在荷蘭長達20多年的時間裏，笛卡爾對哲學、數學、天文學、物理學、化學和生理學等領域進行了深入的研究，並通過數學家梅森神父與歐洲主要學者保持密切聯係。他的主要著作幾乎都是在荷蘭完成的。
在他去荷蘭之前，曾用拉丁文寫了《指導精神的規則》（簡稱《規則》）。該書一直到他死後51年（1701年）才出版。此後他除去法國進行幾次短暫的訪問外，直到1649年沒有離開荷蘭。在荷蘭他完成了多部著名著作，如1629—1633年寫了關於形而上學的小冊子——《論世界》，沒有寫完就中斷了。1641年出版了《形而上學的沉思》，1644年又出版了《哲學原理》等。1649年應瑞典女王克思斯蒂娜三番五次的的邀請，笛卡爾於1649年9月1日登舟去瑞典，赴斯德哥爾摩任常駐宮廷哲學家，得到克麗斯蒂娜的盛情款待；但由於要清晨很早上朝，違反了他清晨睡覺的習慣，而瑞典冬天的氣候又太冷，他著了涼，不幸病倒了，於1650年2月11日死於肺炎，終年僅54歲。1799年法國大革命後，笛卡爾的骨灰被送到了法國曆史博物館。
1629年他寫了1639年11月至1640年3月他用拉丁文寫了他的一本主要哲學著作《第一哲學沉思集，其中論證上帝的存在和靈魂的不滅》，但書中沒有講到靈魂不滅，隻談到靈魂與肉體是有分別的。麥爾賽納勸他把書名改一改，笛卡爾沒有同意，認為這個提法會引起巴黎神學院的重視，直到1642年再版時才把“靈魂不滅”改為“靈魂與肉體的區分”。書成後，他先後接到哲學家們和神學家們六組反駁意見，笛卡爾都一一做了答辯。六個沉思和六組反駁及答辯於1641年出版。據笛卡爾自己說，這本書雖然是有關形而上學的，但他的全部物理學原理都包含在內。
——傳世佳言——
所有的好書，讀起來就像和過去世界上最傑出的人們的談話。
我的努力求學沒有得到別的好處，隻不過是愈來愈發覺自己的無知。
反對的意見在兩方麵對於我都有益，一方麵是使我知道自己的錯誤，一方麵是多數人看到的比一個人看到的更明白。
1642年，笛卡爾開始用他未出版的《論世界》的內容寫了一本哲學大全，獻給被推翻了的波希米亞國王菲德利克的女兒伊麗莎白公主，於1644年用拉丁文出版，書名《哲學原理》，一部分是他自己翻譯的，一部分是別人翻譯由他審閱過的法文翻譯本於1647年出版。
《哲學原理》本來打算包括六個部分：《知識原理》（即形而上學原理）《物理性的東西的原理》（即物理學原理）《天》《地》《植物和動物》《人》，最後隻寫了前四個部分，後兩個部分因缺乏材料沒有寫成。
笛卡爾在《哲學原理》裏把人類全部知識比做一棵樹，樹根是形而上學，樹幹是物理學，樹枝是分門別類的各種科學。因此他一反經院哲學的慣例，先講形而上學。
1649年又出版了《論靈魂的激情》，獻給伊麗莎白公主。這是他最後的一部著作。
這時笛卡爾的哲學學說早已轟動一時，但終於因為與基督教會的宗教哲學不合而遭到禁止，他的書也被羅馬教廷列為禁書。