另有一次，大漢奸褚民誼在上海主辦電影活動，汪精衛應邀參加時，與其中一個女電影明星合影留念，神態頗為親昵。當時，陳璧君正在廣東，看到照片後，醋意大發，當天就從廣州乘飛機趕往南京，責問汪精衛，一氣之下，揮手將汪精衛桌上的公文擺飾全部掃於地上，弄得汪狼狽不堪。陳璧君索性一不做二不休，又把隨從人員及副官侍衛等召集在一起，破口大罵，責問這些人為什麼看到汪與女人混在一起不加阻止，有失體統。罵完了工作人員，接著又來找褚民誼，嚇得褚民誼躲了起來。這以後，陳璧君提議在汪精衛辦公室設機要秘書數人，由她的侄子和五弟負責，監視汪精衛的私生活。
嫁給汪精衛後，陳璧君幹練作風不減，積極為汪精衛出謀劃策，始終把自己的命運與汪精衛緊緊聯係在一起。
1935年11月1日，國民黨四屆六中全會在南京丁家橋中央黨部召開。大會由汪精衛主持，開幕式結束後，全體中央委員來到會議廳門口合影，汪精衛與閻錫山、張學良、林森等人站在前排。攝影完後，大家正準備返回會場繼續開會，突然從攝影隊伍中躍出一人，隻聽“啪——啪——啪”三聲槍響，汪精衛倒在了血泊裏。
陳璧君見狀，急忙撥開人群，向前施救。她見汪精衛渾身是血，雙眼緊閉，便上去一把將他抱在懷裏。此時的汪精衛神誌尚清醒，他忍著傷痛，斷斷續續地說：“我為革命……結果如此。我……我……毫無遺憾。”陳璧君神情鎮定，強忍悲痛地說：“四哥，人必有一死，即使你遇不幸，我們仍要繼續努力，將革命進行到底。”救護車很快趕到，把汪精衛送進醫院進行搶救。
由於汪精衛與蔣介石之間的積怨年深日久，“九?一八”事變後，雖然蔣、汪重新攜手合作，共同推行“攘外必先安內”的政策，但兩人仍是貌合神離。再加上這次合影蔣介石借故沒有參加，於是引來許多猜疑，人們普遍認為這次刺殺事件是蔣介石指使人幹的。
第二天，陳璧君闖進蔣介石的辦公室，怒氣衝衝地質問道：“蔣先生，你不要汪先生幹，汪先生不幹就是，何必下此毒手！”蔣介石當時確實也不知道刺殺汪究竟是什麼人幹的，麵對陳璧君的質問，他臉上紅一陣，白一陣，不好發作，隻得安慰道：“夫人息怒，夫人息怒，我一定要查清此事，嚴懲幕後指使者。”送走陳璧君後，蔣介石把特務頭子戴笠找來，大發了一通火，命令他限期破案。
汪精衛與陳璧君的性格正好相反，他雖然老奸巨猾，深藏不露，但辦事瞻前顧後，柔弱有餘，剛猛不足。因此，身為巾幗紅顏的陳璧君反而成了汪精衛的保護人，汪精衛在政治上遇到什麼難題，喜歡回家後與夫人探討，陳璧君也樂此不疲，積極為汪出主意。久而久之，陳璧君大事小事均要插手過問，汪精衛在政治上的不少行動與想法，就是出自陳璧君的主意。以致汪的同黨陳公博曾經議論說：“汪先生離開陳璧君幹不了大事，但沒有陳璧君，也壞不了大事。”抗日戰爭爆發後，汪精衛與蔣介石再次發生矛盾衝突。汪精衛力主與日本議和，避免中國軍隊與日軍發生正麵衝突。汪精衛的漢奸理論，受到了絕大多數人的反對。國民黨內反汪呼聲高漲。汪精衛心灰意冷，一度想退出國民黨。
這天，陳璧君見汪精衛回家時，滿臉通紅，神情頗為激動，問及原因，原來蔣介石請汪精衛吃飯時，兩人發生了爭吵。陳璧君聽說後，氣憤地說：“蔣中正其實也並不想抗日，但他會耍兩麵派。他與共產黨合作抗日，其實根本沒有誠心，國共合作遲早是要破裂的。與日本人議和有什麼不好，早日消滅共產黨，減少無謂的傷亡，這不是兩全其美嗎？你不能甘拜下風，要與老蔣鬥下去，大不了也就一死唄？”在此之前，汪精衛一直想派人與日本人先行接觸，探探日本人的口風，求其支持，如果有可能，他隨時可以與蔣介石決裂。這次，他把這個想法告訴了陳璧君。陳璧君聽說後，非常支持他，並催促他趕快行動起來。沒過多久，汪精衛便派出梅思平、高宗武秘密到上海與日本人接觸。
梅、高二人沒有辜負汪精衛的希望，經過一番討價還價之後，與日本人簽訂了議和“密約”。1938年11月底，梅思平由上海經香港輾轉回到重慶，並帶回了與日本人簽訂的“密約”。在是否離開重慶，公開投日這件事上，汪精衛一直瞻前顧後、猶豫不決。可是陳璧君卻態度堅決，極力要汪精衛早日脫離蔣介石，與日本人合作，經過一番思想鬥爭，汪精衛終於邁出他投降日本，走上賣國的不歸之路。
1940年3月，汪精衛的偽政府在南京成立。汪精衛任偽國民政府主席，陳璧君終於如願以償，當上了“第一夫人”。在汪偽政府中，陳璧君任中央監察委員，後又兼任“廣東政治指導員”。