1940年底，美國總統大選，美國國會議員威爾基輸給了羅斯福。1942年10月，羅斯福派威爾基作為總統特使到中國考察訪問。威爾基到中國後，受到蔣介石夫婦的熱忱接待。10月4日，宋美齡歡迎威爾基以“美國援華會”中國名譽會長的名義在兩浮支路外交部官舍舉行茶話會。會上，宋美齡發表了熱情洋溢的歡迎辭，令威爾基非常高興。威爾基當場邀請宋美齡訪問美國，並表示她去美國後，定可獲得“轟動效應”。幾天後，威爾基對孔祥熙解釋邀請宋美齡訪美的原因時說：
我是多麼堅決地相信讓我的同胞了解亞洲的問題和亞洲人民的觀點是非常重要的，必須從這個地區派出一個有智慧、口才和道義力量的人來進行幫助，使我們了解中國和印度以及他們的人民，夫人將是一位十全十美的大使。她的巨大才能一一而且我知道她會原諒我說出這番私人的話——她對中國的高度忠誠，在美國是眾所周知的。她將會發現她不僅會受到熱愛，而且會發揮巨大作用。我們願意傾聽她的話，因為誰都比不上她。她既聰敏，又有魅力，懷有一顆慷慨和理解他人的心，具有優雅端莊的風度和容顏，加上抱有熾烈的信念，她正是我們所需要的那樣一種客人。
1942年，也正值宋美齡因操勞過度，身體健康情況極差之時，尤其是她的皮膚因長久在外奔波，慢性蕁麻疹又複發，一直困繞著她，在四川那種多霧的天氣下，使她苦不堪言，加上1937年她在上海巡視戰地時，遇到日軍炮火轟擊，急馳中的車不慎翻在路邊，她的肋骨與脊髓骨都受傷，以致長久以來，腰背骨頭常因氣候變化而酸痛。經過一段時間的考慮，宋美齡決定以赴美就醫為名，在美巡回演講，為苦難中奮鬥的中國爭取更多的支援。
意外地，當她提出這個計劃時，竟然受到許多人的勸阻，甚至包括她的家人，不過她毅然決定出行。
宋美齡赴美與西安事變時赴西安救蔣的行動有點類似。為了她那個階級，那個集團的利益，她不僅要克服暈機帶來的煎熬，還要力排眾人的勸阻。
蔣介石對於宋美齡赴美十分支持，同時他也是這次行動的策劃者，他希望宋美齡到美國進行政治遊說，爭取美援。1942年11月16日，蔣介石自重慶致函美國總統羅斯福說：
此次內子之病，承蒙鼎力協助，得以提前赴美早日就醫，私衷至為感謝。並得乘此訪問閣下與貴夫人，代中正親致敬意，使中正更覺無上愉快，一若與貴大總統及貴夫人晤聚一堂也。內子非僅為中正之妻室，且為中正過去十五年中，共生死、同患難之同誌，彼對中正意誌之了解，並非他人所能及，故請閣下坦率暢談，有如對中正之麵罄者也。餘深信內子此行更能增進餘兩人私交及擴展我兩大民國之睦誼也。
11月間，宋美齡在成都搭乘由美國開來的波音307專機飛往美國，陪伴她的有兩名護士以及她的外甥女孔令偉。在佛羅裏達州棕櫚灘停了一晚，改換一架C-54飛機直飛紐約，羅斯福總統派代表霍普金斯到機場迎接她。隨即，她被安排住進哥倫比亞長老教會醫學中心哈克尼斯醫院。在那裏，宋美齡為了保守她醫病的秘密，包下醫院整個12層的房間。
在去醫院的路上，宋美齡與霍普金斯進行了簡短的交談。宋美齡滿臉笑意地說：“我們中國人在聽到日美雙方在珍珠港事變前夜還在舉行談判的消息時，是十分不安的。我知道，多虧了像您一樣的對日本采取了強硬路線的人在政府中堅決主張無論如何不要損害中國，才防止了這件事的發生。我代表全體中國人民向您表示深深的感謝。”霍普金斯說：“夫人客氣了。”
“我認為，”宋美齡接著說，“對德國的戰爭和對日本的戰爭都可以取勝，但取勝之道在於盡我們的一切力量把日本打敗。我希望你們能去掉德國的壓力。”
“夫人”，霍普金斯說，“我覺得這樣的戰略是行不通的。”但他不想就此事與宋美齡過多地爭辯，便將話題轉開，說：“羅斯福夫人想見您，我給你們安排明天見麵怎麼樣？”
第二天經由霍普金斯的安排，宋美齡會見了羅斯福夫人。盡管身患重病，宋美齡依舊衣著典雅、華麗，保持她平常最優美的儀態，由於高雅的風度，謹慎適度的言談，立刻贏得羅斯福夫人的歡心。宋美齡在客廳坐穩後，便把見麵禮——一巨冊郵票推送到總統夫人的麵前，說：“尊敬的夫人，請代轉總統先生，我希望我親手挑選的一點禮物不會顯得太過時了。”
羅斯福夫人雙手接過，喜笑顏開。這冊郵票，是宋美齡專門為訪美而苦心搜羅來的。她早就聽說羅斯福總統是個集郵迷，便四處打聽哪兒有珍品，後來得知敵偽占領的上海原郵政總局保險櫃裏有4巨冊，而且是前清的第一套大龍票到民國各時期的全有，堪稱國寶。宋美齡立即派人潛入上海，把這4冊郵票全弄到重慶，三冊交國庫，一冊攜至美國專贈羅斯福。
羅斯福夫人捧起那冊郵票，翻了幾頁說：“這些郵票堪稱寶貝。羅斯福從少年起就是個小集郵迷，現下又是個老集郵迷。他知道了，一定比我更高興。夫人，我太感謝您了。”