漢惠帝七年八月，皇帝身體不適，皇後前往探視病情。皇帝讓皇後登上禦床，撫摸著她的乳房歎息道：“你現在已經長成了大人，真讓人愛不忍舍，你全身如凝脂般華潤，恐怕日後要因我而消瘦了，有如此貌美之人，卻一天也不能享受到夫妻之間的快樂，怕也是命該如此吧。”戊寅日，漢惠帝駕崩於未央宮，時年二十四歲。皇後年方十四歲，按皇宮之禮為皇帝守靈，摘掉身上的容飾，披麻戴孝。這樣一來，她的容貌反而更加靚麗，光彩照人。皇宮上下都為之聳動。
太子即位後，呂太後獨攬大權，想乘這個機會殺盡所有功臣。經皇後苦苦勸諫，太後才作罷。因一切都是在暗中進行的，所以外人並不知曉。當時正是張卿專寵之時，經常出入呂太後宮中。皇後每次朝拜太後，張卿便於暗中窺視，他發現皇後一如處女一般。出宮後他便告訴他人，認為就是在畫上也從未見過像張皇後這樣如此美貌之人，並且還說：“要想知道張皇後的美貌，隻要看一看皇後的弟弟張偃就可知十之五、六了。”
皇後十五歲時，魯元公主去世了。呂太後讓皇後回去奔母喪。皇後既已寡居，又因母親去世，悲傷不已，於是作了一首歌。歌中唱道：“我年紀輕輕啊便入椒房，默默等待啊遠離先皇。命運不濟啊先皇早逝，身如完璞啊守空房。歎良宵美景啊惟華燭，羨鴻雁啊雙雙飛翔。歎富貴榮華何足樂啊，反不如窮民食糟糠。漫漫長夜啊何時亮，照我瘦弱之軀者惟月光。托腮不覺念往昔啊，還似舅舅在身旁。輕風飄飄啊忽驚醒，恍如自身已消亡。將羅帳啊來拭淚，踏輕履啊意彷徨。群雞齊唱啊報曙光，想念舅舅啊斷肝腸。希望死後同穴眠啊，能於地下見聖光。”
當時辟陽侯審食其暗中查知皇後生性懼怕暑熱，有一間屋子，皇後每當暑熱之時就要在這裏避暑。審食其便鑿一通道曲曲折折一直通到皇後避暑的房子後麵，暗中營建一室，鑽孔以窺視皇後。每次便能看到皇後獨自一人坐在那裏揮扇乘涼，皇後穿的衣服都是用透明的極薄的絲紗做的。陽光射進房間照在上麵，映出雪白的肌膚，全身都可看得很清晰。皇後身體豐滿美豔，上衣內另有黃綢絹遮在胸前，腹間及脖頸之下，都掛著七寶金鏤鎖。手臂上帶著碧玉手鐲。審食其暗地裏將他所見告訴了別人。不久皇後也聽到了這些傳聞，於是嚴厲詢問侍女們，又哭著將此事稟告了太後。呂太後便下敕令讓審食其悔過自新。
小皇帝即位四年，當時五歲，皇後年紀十八歲。小皇帝對母親這樣年輕感到奇怪，便秘密地向左右侍從打聽，這才知道自己並不是皇後親生的。小皇帝便公開對人說：“太後怎麼能殺掉我母親呢，等我長大以後一定要為母親報仇。”太後聽說了以後，便秘密地將小皇帝殺掉了，立惠帝的第三個兒子常山王劉宏為“後少帝”。
呂後因看到惠帝的六個兒子已夭逝過半，便將呂姓的一個孩子呂太佯稱是漢惠帝的遺腹子，封為平昌侯，不久又晉封為呂王，大臣們多有不服。
這時，惠帝的兄弟都痛悼失去了惠帝。趙王劉如意、趙王的好友梁王劉恢、燕王劉建都是本人死了以後，封國便取消了。隻有代王、淮南王還保留著。他們之所以未招致此禍，都是靠了張皇後的保護之力。因當初呂太後想全部廢除掉各分封王，皇後曾竭力阻攔才作罷。
後少帝四年七月，呂後病危。呂後告訴張皇後：“大將軍呂產、呂祿都可擔當重任。呂祿的女兒可以許配給後少帝為皇後。我死之後，你可以統理朝政。”皇後當時二十二歲，哭泣著堅決推辭。等到呂後駕崩後，呂產怨恨張皇後不歸附自己，於是便選了幾個美男子作皇後宮中的宦官，並且特地囑咐侍女秘密地告訴皇後：“宦官某某等人，年輕貌美，您何不把他們召入宮中侍奉您呢？當年太後年過六十了，還讓辟陽侯審食其等人進入宮中服侍她呢，現在皇後正是青春年華，長久像這樣孤獨寂寞地生活，外人又有誰能知道，能理解您呢？”皇後命令宮中守衛將這幾個宦者全部驅逐走，並嚴厲責斥了侍女。
呂產害怕皇後謀算自己，便想先做亂，打算占據長樂宮，挾持孝惠皇後以要挾大臣們。有人阻止道：“如果皇後不聽從，那該怎麼辦？”呂產說：“鸞鳳禁於囚籠中，還能不仰仗聽命於他人嗎？”於是便派人向皇後遊說道：“皇後如果能跟呂相國同心，便可以保富貴。不然的話，就要遭臨大禍了。”皇後大怒，將兩宮的鑰匙全部收管起來，宣布加強戒備，命令不得讓相國呂產入內。
後少帝打算尊封張皇後為皇太後，又因為還有親生母親在，便讓大臣們商議此事。大臣們的建議還未來得及向皇上稟告，就發生了政變，九月庚申日，大臣們發兵討伐諸呂。呂產知道長樂宮已有準備，便去叩敲未央宮的宮門，在外徘徊好一陣不敢入內，最後隻好借奉孝惠皇後密令誅殺群臣的名義號召大家，但大家沒有一個人響應他。他便又假借小皇帝的信符，殺掉了長樂宮的守尉呂更始，率兵進入宮中，圍困孝惠皇後。辛酉日，殺掉了呂祿、呂須和樊伉。
張皇後自打二十五歲以後，便患了憂鬱之症。漢文帝後元三年，皇後突然肝病發作，不幸去世，時年四十一歲。皇後駕崩之時，侍女們聽到空中有奏樂之聲，一股奇香襲來，數日不散。皇後死後沒有自己的骨肉之親在身旁，因此殮屍時就由侍女們為她沐浴更衣。侍女們查驗皇後下身後，都感歎道：“可憐皇後竟還真是一個處女啊。”宮中之人喜愛皇後的美麗身軀，不肯立即把她收殮起來，都來觀賞她的裸體。還說什麼：“過了今日，便再也見不到如此美人了。”有的人測量了皇後身體的各個部位的長短、粗細後，記錄下來，看至隱微之處，個個歎羨讚美。這樣大家看了一天方才收殮。皇帝詔令大臣們商議置辦喪禮之事，決定不按皇後的禮節辦喪事，不用珠寶綢緞玉匣盛裹屍首，將皇後葬在美人們的墳墓叢中，不起墳頭。
一百五十餘年後，赤眉軍進入長安，大肆挖掘漢朝皇陵。凡是屍體用玉匣裝盛的，屍體都不壞，麵目如生前一樣。賊軍奸汙了呂後的屍體，其她年輕的後妃屍體也多被奸汙。強盜們為奸屍爭相殘殺，死傷多達幾百人。隻有孝惠皇後因為沒有起墳的緣故，所以竟得以免遭發掘。
魏晉時期，關中人民，奉祀張皇後為蠶神。也有的將她奉作花神，立了許多廟宇。