變法也遇到了正直的大臣的反對。蘇轍原是王安石所引用，任三司條例司檢詳文字，但極力阻止青苗法的推行。老將韓琦也上書抨擊青苗法。此外，新法的科舉製度也遭到反對。與王安石為好友的司馬光，也反對他的新法。而神宗的思想也開始猶疑起來。
保守大臣們反對新法，王安石早有思想準備，但是改革派內部分裂，給王安石的打擊是格外沉重的。而這時的神宗也不像前幾年那樣對王安石言聽計從，有時甚至不重視他的意見。王安石對神宗慨歎道：“天下事像煮湯，下一把火，接著又潑一勺水，哪還有燒開的時候呢？”熙寧九年春天，王安石因身體有病，屢次要求辭職。到六月間，王安石的兒子壯年而逝，王安石悲痛欲絕，精神受到極大刺激，已無法集中精力過問政事。神宗隻好讓王安石辭去相位，出判江寧府。第二年王安石連江寧府的官銜也辭去了，此後直到元祐元年（1O86）去世，再也沒有回朝。
從王安石再次罷相直到神宗去世，整整十年間，新法由神宗一人力行。這一時期已從前期的理財為主轉為主要是改革官製與強化軍化保甲。後人稱為“神宗改製”。王安石在位時的新法以抑製兼並為中心，神宗的改製則著力於加強宋王朝的國家機器。
王安石辭去相位後，神宗親自主持變法，當時他3O歲，正是年輕有為之時，而且經過幾年的執政也積累了一些經驗，在政治上也比較成熟。他很想通過官製改革，達到富國強兵的目的，以改變長期形成的積貧積弱的政局。經過一係列的改革，新官製更有利於君主專製的中央集權，其基本製度一直實行到宋朝末年未再進行大的變動。宋初設置大量的機構，是為了使宰相和各部的權力分散，並相互牽製，以便皇帝能夠大權獨攬。到神宗時，宋朝已建立百年之久，統治早已鞏固，迫切需要建立較為集中統一的行政體係，使有作為的皇帝有時間和精力去改變積貧積弱的局麵。
神宗在推行新法的過程中，其富國強兵的總目的與王安石是一致的。但在抑製兼並這一點上，他沒有王安石堅決，遇到強烈反對，往往中途動搖。神宗既想增加財政收入，又不願損害上層既得利益者，結果，負擔隻有轉嫁到下層人民身上。元豐庫收進坊場積剩錢五百萬貫，常平錢八百萬貫。財稅收入的增加，終於扭轉了英宗時入不敷出的局麵。
雄心未酬齎誌而歿
神宗曾慨歎宋朝自真宗以來對遼國和西夏一味妥協退讓，他立誌要統一中國。神宗在位時親自主持了兩次大的軍事行動，一是對交趾的反擊戰，一是對西夏的進攻。
交趾位於現今越南北方地區，從宋仁宗末年以來，不斷向宋朝邊境進行劫掠。熙寧九年（1O75）九月，交趾進攻宋廣西路的古萬寨（今廣西扶綏）。十一月，出動六萬軍隊，號稱八萬，分水陸兩路大舉進攻宋廣西路。
熙寧十年（1O76）二月，宋朝任命郭逵為安南道行營都總管、招討使，率軍到達廣西前線。但當時邕州已被交趾軍隊攻占，知州蘇緘自焚殉國，軍民被殺害者達五萬餘人。當年夏天，宋軍收複邕州、廉州。秋，收複全部失地。十一月，神宗二次下詔解決南征軍的軍需等問題，一如既往地反擊交趾軍。十二月，郭逵率宋軍進入交趾境內。交趾屯聚重兵於決裏隘進行阻擊，派有大象組成的軍隊向宋軍進攻。宋軍以強弩射象，用刀砍象鼻，打敗交趾軍，攻占決裏隘，繳獲了許多船隻。交趾王李乾德眼看宋軍就要兵臨城下，趕忙奉表乞降。從此，交趾再不敢侵擾宋境。
然而神宗對西夏的用兵，形勢卻大不相同。當時，由黨項族建立的西夏已經發展為擁有強大武力的軍事聯合體，不斷進犯宋朝西北部地區。熙寧六年（1O37），王韶率領宋軍進軍18OO裏，占領了宕、岷、疊、洮等州，招撫大小蕃族3O餘萬帳。這是自北宋開國以來對遼、夏戰爭中的空前大勝。
元豐四年（1O81），西夏國王秉常的母後專權，神宗以為這是進攻西夏的好機會，於是出動大軍，兵分五路，共2O多萬兵力深入西夏境內，直抵靈州（今寧夏靈武）城下。西夏軍決黃河水將宋軍淹沒，並切斷宋軍糧道，宋軍大敗。第二年，神宗聽從徐禧的建議，在銀、夏之界修築永樂城作為屯駐軍隊的城池，企圖困住興州的西夏軍。宋軍此役共死亡將校2OO多人，損失士民及民夫2O多萬。西北前線的敗報傳到宋都朝廷，神宗悲痛難忍，竟臨朝大哭。從此，神宗徹底喪失了先前的雄心，隻好仍舊維持原來對西夏的和議，每年向西夏交納財物。
元豐八年（1O85）三月，雄心大誌的宋神宗由於西北邊境軍事上的失敗在精神上受到沉重的打擊，一病不起，三月五日去世。葬永裕陵。諡號“體元顯道法古立憲常德王功英文烈武欽仁聖孝皇帝”。
宋神宗宮庭秘事
宋神宗請客軼聞
趙頊繼承大統後，勵精圖治，銳意改革，決心整理出一個強大而清明的乾坤世界。因此，他把全部精力都集中在國事上，就連業餘生活也不像其他帝王那樣，花天酒地、欲海橫流。而是另辟蹊徑，達到興而不淫、樂而不欲，既鬆弛了神經，又增長了見識。