魏忠賢得疏大怒，預備矯旨嚴懲魏大中。可一時又想不出罪名，加上韓力救，隻好暫時將他罰俸。
大學士魏廣微曾要與魏大中結為兄弟，魏大中不肯，魏廣微心中惱恨，於是盡力巴結魏忠賢。他們表裏為奸，引起魏大中的不滿。四年十月祭祀太廟時，魏廣微無故遲到，魏大中遂上疏彈劾他。魏廣徽大怒，自此他與魏忠賢勾結得更緊了。他們表麵上退讓，順應大臣們的建議做事，暗地裏卻窺伺時機隨時準備反撲。這時，魏忠賢抓住吏部推薦謝應祥為山西巡撫一事，以“朋謀結黨”的罪名將魏大中貶官三級，調往外地。趙南星、高攀龍、夏嘉遇、沈惟炳等也都被迫去職。接著又因會推一事違背了魏忠賢的意圖，陳子廷、楊漣、左光鬥等人被革職。與此同時，被趙南星斥逐的徐兆魁、喬應甲、王紹徽等人則都被安置到重要的職位上。於是“小人競進，天下大權盡歸忠賢。”
第二年，魏忠賢再興汪文言獄，偽造獄詞，牽連到趙南星、楊漣、左光鬥、魏大中、李若星、毛士龍、袁化中、繆昌期、鄒維漣、鄧渼、盧化鼇、錢士晉、夏之令、王之、徐良彥、熊明遇、周朝瑞、黃龍光、顧大章、李三才、惠世揚、施天德和黃正賓等人，誣說楊漣、左光鬥、魏大中、袁化中、周朝瑞、顧大章等接受楊鎬、熊廷弼的賄賂，魏大中受贓3000兩。於是魏忠賢假傳聖旨逮捕魏大中。士民們聞訊痛哭流涕，送行的有好幾千人。魏大中對兒子說：“自古雲：‘生死有命’。為臣死忠，為子死孝，亦是分內事。哭亦枉然，不須哭。”他在答友人書中這樣寫道：“平日得師友史書之力修身持節，常擔心臨死做下錯事，現在事情緊迫，不敢不以此自勉。”遂登舟而去。路過常州時，知府曾櫻流淚相送，魏大中顏色不變，謝之曰：“臣子死於王家，男兒常事，何必爾爾。”曾櫻以百金相贈，魏大中堅辭不受，說：“譬如嫠婦孀居數十年，垂死中偶動一念，便屬失節。簀華而不敢不易也。”他的兒子學洢悲痛欲絕，要跟隨他一同到北京。魏大中對他說：“父子俱碎，無為也！”學洢不得已，換上平民裝束，隱姓埋名尾隨北上，打探情況。
到京城後，他為了躲避魏忠賢手下的爪牙，晝伏夜出，四處借錢完贓。但長安舊友把他視為“疫鬼”，千方百計地躲開他。有時即使秘密約定相見的時間，也常常托故不來。縱然見麵也總是說：“慎之，予豈俟囑者，幸勿數數出也。”隻有定興鹿大公倡議為魏大中捐錢，但因他家中清貧，東拚西湊才夠15兩。另外還有些平日從無往來、生活窮困的人都盡其所有，慷慨捐助，可是最多也不超過10兩銀子，少的隻有幾個銅錢。魏大中在獄中備受拷掠，獄卒用席子裹住他，倒豎起來，過了三天，他的雙目仍然炯炯有神。他在遺書中說：“我不負國，然負家。”告誡兒子們要“安貧，讀書，積德”，要懂得“破巢必毀卵”的道理，因此必須“藏形滅名”。天啟五年（1625年）七月二十四日，他與楊漣、左光鬥同時遇害。他死前傷口內生滿蛆蟲，死後幾天魏黨才允許其家人領屍埋葬，這時他的屍體已經潰爛，難以辨認。學洢扶柩南歸，日夜痛哭，不久死去。
崇禎時，魏大中得以昭雪，封為太常卿，諡忠節。著有《藏密齋集》、《藏密齋書牘》、《魏廓國先生自譜》等。