早在漢殤帝剛即位的時候，鄧太後就將清河孝王劉慶的長子劉祜留在京城，打算萬一漢殤帝也像漢和帝的其他孩子們一樣過早夭折，就迎立劉祜為帝。沒想到事情真的像鄧太後預想的一樣，公元106年八月，剛剛繼位的漢殤帝劉隆不幸夭折了。
果然不出鄧綏的預料，劉隆死後，文武眾臣都認為應該讓8歲的劉勝繼承皇位。鄧綏早有準備，怎會被朝臣影響自己的宏圖大計！
初八這天深夜，鄧綏將自家兄弟鄧騭、鄧悝召進宮中，商議好應變之策後，趁夜便讓鄧騭親自持太後的節詔連夜驅車，趕在劉勝入宮之前，用已封王的皇子才能坐的青蓋車將劉祜秘密接進了宮中。劉祜入宮後，鄧太後先是封他為長安侯，然後準備第二天的即位典禮。
第二天，正是確定新皇帝的日子，一大早鄧綏便登上了崇德殿，滿朝文武都穿著吉服相陪。翹首等待劉勝出現的百官沒有料到，被儀仗引導上殿的居然是清河王劉慶的兒子劉祜。然而，生米已煮成熟飯，眾人隻能幹吃啞巴虧，眼睜睜地看著司儀官拿出早準備好的詔書，當眾緩慢、莊重地宣讀：“長安侯劉祜忠於國家，孝敬父母，仁慈厚道，勤勉好學，通曉《詩》、《書》。年紀14歲，就有成人的誌向。又是章帝的嫡係皇孫，遂立為儲君，繼承孝和帝之事業。”懿詔宣讀完畢後，劉祜接過了太尉徐防捧上的象征皇帝權力的玉璽和綬帶，登上了皇帝的寶座，是為漢安帝。文武百官、皇室宗親遂跪拜在地、三呼萬歲，對新帝行君臣大禮。一時間鍾鼓大作，新帝登基的消息很快傳遍全國。劉祜茫然地坐在龍座上看著眼前發生的一切，聽任著擺布。
對於這樣的結果，可能除了鄧氏家族，心裏感到有些安慰的另一個人就是清河王劉慶了，他作為廢太子，一生坎坷，謹慎小心，老天卻陰差陽錯地將皇位又重新交到了他的兒子手裏，也算是另一種形式的失而複得。可惜的是，劉慶在兒子登基4個月後就一病不起，病重之際，他向弟媳、皇太後鄧綏提出了最後一個請求：死後安葬在生母大宋貴人的墓旁。十二月二十一日，劉慶終於等到了鄧綏的答複，再無遺憾地離開了人世，鄧綏用光武帝廢太子劉強的葬禮規格安葬了他。
太後把持朝廷，久不親政
劉祜做了皇帝後，鄧綏再次以皇太後的身份臨朝聽政，她感到國家連遭大憂（和帝和殤帝之死），百姓一定很為工役的繁重而苦惱。於是，鄧綏特令營建殤帝康陵的工程規模及其他勞作，均“事事減約，十分居一”。
劉枯剛當上皇帝，西北邊疆就頻傳急報，西域各國紛紛叛漢。這時卓越的外交家班超因為年邁體衰已經歸國，他的西域都護的任務由任尚接替。任尚在西域胡作非為，引起了西域各國的反感。西域各國遂聯合起來，共同圍攻任尚。任尚上書請求援助，鄧太後慌忙派兵星夜馳援任尚。這件事引起了大臣們對西域政策的討論。
大多數大臣都認為朝廷最近變動較大，西域路途遙遠，音訊難通，不如放棄西域。鄧太後為了專心應付國內局勢，也不願對西域用兵。於是，鄧太後征發接近西域的羌人去迎接撤回的都護府官吏。這一來，羌人害怕去西域後漢政府要求他們在那兒屯田而不能回來，因此開始反抗，剛開始反抗的規模很小，但是漢政府采取了錯誤的政策，屠殺反抗的羌人，這就引起了羌人更大規模的反抗。這場戰爭一直延續到公元117年，羌人起義軍才被鎮壓下去。但曆時多年的戰爭耗費了巨大的軍費，東漢的元氣大傷。到了公元123年，北匈奴和車師聯兵，又來進攻河西四郡。在大臣們紛紛主張放棄西域，退回玉門關內的情況下，班超之子班勇依靠河西四郡和西域屬國的軍事支援，擊退匈奴，降服車師，使中原和西域的交通再次暢通。
邊疆動蕩不安，國內又災害連年。公元106年，也就是安帝登基的這一年，全國就有18個郡國發生了地震，41個郡國發生了水災，28個郡國受到了風暴和冰雹的襲擊。
麵對這種情況，迷信的大臣當然會認為安帝的上台是這一切災難的源頭，加上不滿以鄧太後為首的鄧氏外戚集團把持朝政，因此，一批對此不滿的官僚士大夫準備發動政變，另立平原王劉勝為帝。但消息不慎走漏。鄧太後迅速反擊，將政變扼殺在繈褓之中。
此後的十幾年間，水旱蝗災接連不斷，周邊少數民族不斷內侵，各地“盜賊”蜂起。對於鄧綏來說，這無疑是嚴峻的考驗。麵對挑戰，鄧綏以她的智慧和才識，采取了有力措施，集思廣益，有針對性、有條不紊地處理每一件事情。
鄧綏日夜操勞、躬自處置，每當聽到有人忍饑挨餓，她都通宵不寐，並且親自減撤飲食，還分派官吏巡視四方，減輕賦稅，賑災濟民，勸課農桑，撫慰天下百姓。在鄧綏的勤勉之下，東漢社會經濟在嚴重的自然災害之下仍能獲得複蘇，史稱“天下複平，歲還豐穰”。
公元108年夏，京師遭受大旱。鄧綏親往洛陽寺了解旱情，審察冤獄，複核囚徒，有個死囚因被誣殺人屈打成招，他見皇太後鄧綏親來，本來想借機陳訴冤情，又畏懼官吏不敢喊冤，鄧後即將離去，那個囚犯舉頭緊緊地盯著鄧綏，似乎有話要說，又不敢開口。這個細節被鄧太後發現，她便詳細問他所犯之罪，經核查，證實此人確實冤枉，遂將他無罪釋放，為他昭了雪。並將主持此案的洛陽令收監抵罪，嚴懲執法不實之徒。