陳勝、吳廣在大澤鄉起義後，各地紛紛起來響應。當時，有一位朝廷的謁者（為國君掌管傳達）從東方回到鹹陽，如實地彙報了各地民眾反叛的消息。昏庸的秦二世聽後大發雷霆，把謁者押入獄中，沒有把各地的農民起義當回事，照舊日夜享樂。後來，有人報告起義軍攻占陳郡，秦二世這才召集博士諸生詢問對策，而不是召集文武大臣前來議事。二世說：“楚地的戍卒攻下蘄縣，進入陳郡，諸位以為應采取何種對策？”
二世的話音剛落，隻見應召的博士諸生30餘人一齊向前說道：“人臣隻能聽命於帝王，不允許懷有二心；臣下懷有異心，即等於反叛，罪死無赦。願陛下急速發兵捕滅盜賊。”
二世聞聽此言，立即改變了臉色。此刻，善於察顏觀色的諸生叔孫通卻獨自站出來答對說：“諸生所說的都不對。現今天下合為一家，毀壞原有郡縣的城牆工事，銷毀兵器，以示天下不再用兵。況且明主在上，法令已頒布於下，使令人人依法奉職行事，四方輻輳於中央，怎會有敢於反叛的人？諸生所言的群盜，不過是一些鼠盜狗竊之徒而已，不足掛齒。下令郡縣守尉捉拿定罪就是了，有什麼值得憂慮的！”
秦二世聽了叔孫通的議論，頓時喜笑顏開地說：“講得好。”在場的一些博士諸生，二世令一一表態，結果有人說是造反，有人說是盜賊。於是，秦二世令禦史查清每個諸生的言論，凡認為是造反的，一一交有關官員審理，以“非所宜言”罪論處；凡認為是盜賊的，一律不予過問。惟有發表令二世高興言論的叔孫通，被賜給帛20匹，衣服1套，並被任命為博士。
隻知貪圖享樂的秦二世，竟昏庸到閉眼不願正視秦帝國大廈將傾的事實，結果是講實話的獲罪，說謊言者受獎。在農民大起義烽火已燃遍秦帝國大地的情況下，居於上位的是這樣一個靠自欺欺人過日子的昏庸而殘暴的皇帝，手下又重用一個善於搞陰謀的趙高，還有一個善於搞政治投機的李斯。在帝國大廈將傾的時候，他們所關心的不可能是如何對付即將埋葬他們的各路起義大軍，而是在宮廷內部自己首先互相爭鬥廝殺起來，上演一出出的鬧劇。
當農民起義軍進至鹹陽附近並被秦將章邯擊退之後，李斯曾多次請求進諫，二世不予允許。一次，二世對李斯進行責問，並引用韓非書中的議論作為根據，說堯與大禹雖貴“有天下”，但卻勤苦勞累一生，死於外地。秦二世說：“貴有天下的人，難道是那種困苦身體、疲勞精神、風餐露宿、粗飯惡食，像臣虜那樣整日從事勞作的人嗎？這是那些無才能的人所努力從事的，並非是賢人的追求。賢人的貴有天下，是專門以天下適用於自己而已，這就是賢人為什麼能夠貴有天下。所謂賢人，必須能安天下而治萬民。今日尚且不能使自身得到好處，又怎能會治理天下！所以，我想要隨心所欲，為所欲為，長久地享有天下而又無有禍害，怎麼辦才好？”
麵對秦二世這一通令人啼笑皆非的荒謬理論，李斯一時未能作出回答。這是因為李斯的兒子李由任三川郡（今河南滎陽東北）郡守，未能抵擋住吳廣所率領的義軍。當章邯統率秦軍擊敗吳廣後，使者追究三川郡失守的責任，牽連到李由，責備身居三公之位的李斯，為何容忍盜賊如此猖獗。李斯正因此事而恐懼，怕自己因此而失去爵祿，一時想不出辦法來。正在為此事犯難的李斯，見秦二世為著“肆誌廣欲，長享天下”而向自己討教，便靈機一動，決定迎合二世的意圖，討二世的歡心，向二世寫了一篇“行督責之術”的上書作為答對。上書的開頭部分說：“賢明的君主，必須是能建立一套辦法而實行督責之術的人，督是察其罪，責是責之以刑罰，督責之術即督察官員犯罪並處以刑罰的方法。對官員進行督察，則臣下不敢不竭盡所能為主上效力。如此則臣主的名份確定，君臣上下的大義分明，如此則天下的賢者與無有才能的人，都不敢不竭盡所能為主上效力。因此明主能獨自一人統治天下而自己卻不受任何限製。如此便可得到無窮的樂趣。賢明的君主對督察之術不可不有所留意。”
李斯的上書於開篇的總論之下，引述了申不害與韓非的有關議論，來進一步闡述君主行督責之術的理論，他的結論是：“督責之術一旦設立並付諸實施，則君主的所有欲望沒有不可得到的。君臣百姓在督察之下補救過失還來不及，哪會有敢於圖謀變亂的？如此則帝王之道完備，可以稱得上能明察君主統治臣下的辦法。既或是申不害、韓非複生，也不會超過這一方法。”
李斯的上書正中秦二世回避現實、幻想永享富貴安樂的下懷，二世閱後十分高興並立即付諸實行。結果，對官吏的督察更加嚴苛，向人民征稅多的官員被稱為“明吏”。結果，犯法而被罰作刑徒的人，幾乎占了路上行人的一半；每日被處死於市上的人犯屍體堆積如山。那些殺人多的官吏被稱為忠臣。這時，二世又問李斯：“這樣便可以算做是善於督責了吧。”
在原楚國境內，人們早就在談論著這樣一句話：“楚雖三戶，亡秦必楚。”這句話的意思是即使楚國隻剩下三戶人家，將來滅亡秦國的也必然是楚。以陳勝、吳廣起義為導火線，反秦的鬥爭烈火燃遍了楚地。劉邦在沛縣（今江蘇省沛縣）起兵，他曾經在都城鹹陽服過勞役。有次秦始皇出巡，他曾躲在後麵觀看。據說他當場曾流露出一句話：“嗟呼，大丈夫理當如此也！”不久，他當了沛縣附近泗水的亭長。亭長的任務，就是負責監督由沛縣送往驪山陵建築工地的民佚。但是途中不斷發生民佚逃跑事件，到了最後，他幹脆把所有的民佚都放跑了，自己也躲得無影無蹤。當時和他一起行動的十幾人就是劉邦起義隊伍的核心人物。另外，在吳地（今江蘇省蘇州市），項燕之子項梁和項梁的外甥項羽，也殺了會稽太守，舉兵伐秦。就這樣，造反的烽火先是在原來楚國境內點燃，接著便波及舊六國全域，興兵伐秦如火如荼地發展起來。
幾乎也就是在這時候，趙高對二世皇帝說了這樣一席話：“天子之所以可貴，就在於他隻能讓人聽到他的聲音，而不能讓群臣拜見龍顏。也正因為如此，天子才自稱為朕，就是兆朕，就是沒有清楚地表露出來的征兆的意思。陛下年紀尚輕，還不能諸事萬般都精曉。清早上朝，萬一事情決定錯了，就會在大臣麵前出洋相，就不能向天下顯示神一般的智慧。陛下還是在宮中深居一段時間，和其他一些熟悉法令的近從呆在一起。隻要有案件，我就向陛下報告。這樣做，大臣們一般的上奏便可以減少，天下也將稱頌聖主。”
自從聽了這番進言，二世皇帝便不上朝了，政治上的一切事情都由趙高一手遮天。
丞相李斯對此十分不滿，趙高知道後便又耍弄奸計，故意跑到李斯那兒，煞有介事地說：“關東地方群盜很多，而天子居然全無所知，整天抓民佚營建阿房宮，還讓人找一些貓狗一類無用的東西來玩樂。我早就想進諫了，隻是官位太低。這下你正好可起大作用了，你為什麼不進諫呢？”
李斯說：“我當然得進諫了！我很早前就想過這件事。但是，近來天子不上早朝，一直在深宮裏麵，我有話也沒法告訴天子，想見天子也沒有機會。”
趙高聽後假惺惺地說：“丞相真要進諫的話，我瞧準天子有空時就通知你。”
過後不久，有一次，趙高估計二世皇帝正由美女陪著在飲酒作樂，便告訴李斯說：“現在天子有空，可以去上奏了。”
李斯聽後便直奔宮門而去。其結果可想而知，李斯不但沒有見到天子，反而惹得二世皇帝一肚子不高興。秦二世心想：“我一天到晚都有時間，丞相你也不來見我，可偏偏我想要輕鬆一下的時候，你就瞅準這時來了，說什麼有要事上奏，丞相你到底是在蔑視我呢？還是在耍弄我？”
趙高在秦二世身旁，見狀便火上澆油，乘機大講李斯的壞話。他說：“這還了得？當年在沙丘，丞相也參與了密謀。現在，陛下登上了皇位，而丞相的地位卻絲毫沒有提高。他肯定是打定主意想當王侯，讓陛下封給他領地。再有，以前因為陛下沒有下問，所以我也不便說出來。丞相的長子李由是現在三川郡太守，而楚地群盜陳勝一夥都出生在丞相故鄉一帶。因有這層關係，楚地群盜極其猖獗，他們通過三川郡時，李由隻是守城而不出來迎戰。有人傳說李由與群盜互通書信，我現在還沒抓到證據，所以暫時沒有報告。另外，丞相因為負責朝政，所以權勢也已經超過陛下了。”二世認為趙高講得很對，想要立案審問李斯，又擔心情況不夠確實，便派人立案調查三川郡守李由與盜賊私通的情況。
李斯聞聽二世派人調查長子與盜賊私通，這才如夢方醒，知道向皇帝進行勸諫以來一些蹊蹺的事情是趙高從中設計陷害自己，決定麵見二世。當時秦二世在甘泉山的離宮觀看摔跤和說唱滑稽劇的表演，李斯沒有被召見。於是，李斯上書對趙高進行攻擊說：“臣聞知：臣比擬於君，與國君勢均力敵，無不危害於國；妻妾比擬於丈夫，無不危害於家。今有大臣於陛下麵前擅專利害，與陛下無有不同，這是極大的不利。當年子罕於宋國為相，親自主管刑罰，威行國內，終於弑宋桓侯。田常為臣於齊簡公，於國內爵位最高，私家財富與公室相等，又向百姓施以恩惠，下得百姓之心，上得群臣之舉，終於弑簡公於朝，篡奪齊國政權。這都是天下無人不知的。如今趙高有邪惡放縱之誌，反叛之行，好比當年子罕為宋相，田常為臣於齊，兼行子罕、田常篡逆之道而劫奪陛下的威信。陛下如不及早圖謀，恐怕趙高要發動變亂。”
二世看過李斯的上書，半信半疑地對李斯說道：“怎麼竟會是這樣？趙高原不過是一個宦官，但他不因環境安樂而為所欲為；又不因危難而改變忠誠之心，潔身修善，以至於達到今天這種地步。他因忠誠而受到提拔，以誠信而忠於職守，朕確實以他為賢臣，而君侯卻對他表示懷疑，這是何緣故？況且朕年少失去先帝，缺少見識，又不熟悉安國治民之事，而君侯又日年老，恐怕早晚要失去治理天下的能力。如此情況，朕不把國事委托趙高，又有誰能堪擔此重任？況且趙高為人精明清廉，強而有力，下知人情，上適朕心，君侯不要對他有所懷疑。”
“不是這樣。趙高原不過是一個賤人，不識於道理，貪得無厭，求利不止，地位與權勢僅次於君主，而他的欲望又無窮止，臣因此說目前的形勢甚是危險。”盡管李斯如此揭露趙高篡權的野心，無奈趙高早已取得了二世的信任。二世擔心李斯殺害趙高，私下把這一切都告訴了趙高。趙高對二世說：“丞相所顧忌的唯獨是我趙高，高如死去，丞相便會立即效法田常弑君篡國。”
二世對趙高向來是言聽計從，今見趙高說高死丞相即將弑君篡國，便不假思索地下令：“將李斯交由郎中令查辦！”
趙高奉聖旨審理李斯，李斯身陷囹圄，在獄中仰天長歎道：“真是可悲啊！在昏庸無道的君主麵前，還有什麼可以為他謀劃的！當年夏桀殺賢臣關龍逢，殷紂王殺王子比幹，吳王夫差殺害伍子胥。這三位名臣，難道是不忠嗎？然而都不免於一死，雖身死而他們所忠於的君主並非是明君。我的德行比不上三位賢人，而二世的昏庸無道卻有過桀、紂、夫差，我因忠君報國而死，也就沒有什麼不應該的了。何況二世如此治國怎能不引起禍亂！當時殺兄弟而自立為帝，殺忠臣而以賤人為貴，繼續修造阿房宮，聚斂天下財富。我並非是不勸諫，是他不聽從我的勸諫啊。凡是古代的聖王，都是飲食有節，車器有數，宮室有度，法令與行事有加重百姓負擔而不利於民者一律禁止，因而能長治久安……如今天下已有半數人反叛，而二世內心尚不省悟，以趙高為佐助，我必將看到賊寇兵至鹹陽，鹹陽宮變成一片廢墟，乃至於糜鹿出沒於當今的朝廷之上。”
李斯在獄中總算是明白了形勢，知道自己的處境與歸宿，隻是為時已晚。他末尾對秦帝國和秦二世所說的話，既是詛咒，也是預言。
當時二世命郎中令趙高審理丞相李斯一案，依法治罪，罪名是李斯與長子李由謀反，收捕李斯父子的宗族賓客。趙高在審案期間，對李斯千遍萬遍地嚴刑拷打。李斯承受不住拷打，便胡說一通表示認罪。李斯之所以認罪而不自殺身死，以為自己能言善辯，有功於國，實無反心，僥幸有機會上書為自己申辯，幻想二世省悟而赦免自己。於是李斯在獄中向二世寫了一份上書，書中列舉他在秦國30餘年中所立下的7大功勞。然而上書經獄吏交至趙高手中，趙高令人毀掉上書而不上交二世，說道：“囚徒怎得上書！”
按照秦律規定，罪犯對刑訊下招認的口供進行翻供，刑訊下的口供便失去作為證據的效力，不得依此作出判決。趙高因此而施展詭計，派出自己的心腹門客詐稱是朝廷派出的禦史、謁者、侍中，輪番前往獄中審訊李斯，李斯信以為真，以為是二世派人前來訊問實情，便否認刑訊下的“誣服”。這些人走後，趙高令人對李斯再次嚴刑拷打，李斯才得知上當受騙。後來二世果真親自派人來獄中訊問李斯，以檢證他的口供是否真實。然而，李斯卻誤以為還是趙高在搞鬼，便不再翻供，招供認罪，承認與盜賊私通。使者向二世彙報審訊情況，二世高興地說：“如果沒有趙高，我幾乎被丞相所出賣。”其實，趙高再次愚弄了二世。二世先前派出調查李由罪證的使者到達三川郡時，李由已被項梁所統率的義軍所擊殺。待使者回到鹹陽，丞相李斯已被下獄問罪。
秦二世二年（公元前208年）七月，李斯一案結案，判處腰斬於鹹陽市中。行刑的那天，李斯被帶出監獄大門，與他的二兒子一同被押赴刑場。途中，李斯回首對二兒子說：“我想要與你再次牽著黃狗一道出上蔡城的東門到郊外去追逐狡兔，還能夠做得到嗎？”說完，父子二人抱頭痛哭，李斯父母、兄弟、妻子的三族均被誅殺。
一生追逐富貴的李斯，害怕扶蘇即位後自己與子孫會因此而失去爵祿，與趙高合謀篡改遺詔，殺害扶蘇、蒙恬，立胡亥為帝；後來為免禍又向二世獻督責之術，坑害群臣與百姓，最終免不了被趙高陷害致死，失去的何止爵祿，實屬咎由自取，這便是李斯的可悲下場。
取代李斯成為丞相的，不言而喻，當然是趙高了。趙高為了向群臣顯示自己無上的權力，並在二世皇帝麵前炫耀自己，便耍弄了個小權術。這件事從古至今，流傳很廣。有一天，趙高指著二世皇帝麵前的一隻鹿對二世皇帝說：“這是一隻馬。”
二世皇帝聽後笑了笑說：“丞相，別開玩笑了！明明是鹿，怎麼把它說成是馬呢？”
趙高並不示弱，他請周圍的人出來作證。有的人一言不發，有的點頭稱是。當時凡正直地指出是鹿的人事後都暗地受到了懲罰。自從這件事以後，對趙高的言行，再也沒有人敢出來唱反調了。
二世皇帝三年（公元前207年），劉邦率領數萬軍隊攻占了關中南邊的武關（今陝西省商縣），直指鹹陽。武關一破，鹹陽危在旦夕。
趙高曾對二世皇帝說過“關東的盜賊沒什麼了不起”，可現在他稱病躲在家中不肯出來。也在這個時候，二世皇帝做了個夢，夢見自己左邊的拉套馬被白虎咬死了。二世皇帝於是命人占卜，得知原來是涇水在作怪。為此，二世皇帝親臨涇水邊上的望夷宮齋戒，祭祀涇水，把四匹白馬沉入水中。另外，二世皇帝還派使者到趙高家，責問他盜賊究竟為什麼竟發展到如此地步。
趙高見二世怪罪下來，很是恐懼，便暗中與女婿、鹹陽令閻樂和弟弟趙成謀劃說：“今上不聽從我的勸諫，現在形勢危急，想要歸禍於我們家族。我想要廢掉今上，另立公子嬰為帝。公子嬰仁慈節儉，百姓都聽信他說的話。”
趙高一夥謀劃已定，決定發動宮廷政變。使令郎中令趙成為內應，詐稱發現有一夥強盜，令鹹陽令閻樂召集衛戍部隊追捕盜賊，暗中卻把閻樂的母親安置在趙高家中，然後便聲稱盜賊劫持了閻樂的母親。閻樂以追捕劫持母親的盜賊為名，帶領千餘名宮廷衛士與衛戍部隊直奔二世所暫居的望夷宮。到達望夷宮殿門，首先將守衛宮門的衛令、仆射捆綁起來，賊喊捉賊地說道：“強盜已竄入望夷宮，為何不予以製止？”
“整個宮殿的四周都有衛士巡行防守，戒備甚嚴，怎會有盜賊竄入宮中？”衛令回答。
閻樂不由衛令分說，當即將衛令斬首，帶領士卒闖入宮殿大門。入宮後，士卒們一路射殺，宮中的郎官、宦者都很恐慌，有的逃走、有的格鬥，格鬥者都被殺死，死者有數十人之多。郎中令趙成、鹹陽令閻樂一同進入後宮，放箭射秦二世的禦帳。二世大怒，召左右侍臣捉拿叛賊，侍臣們恐慌而不敢格鬥。其中隻有一名宦者服侍二世，不敢失職離去。二世躲入內殿，對侍者說：“你為何不早些告知我，以至於到了今天這種地步！”這個宦官回答說：“臣不敢說話，所以才得以保全性命；假使臣說話，早就被殺了，怎麼能夠活到今天服侍聖上。”