獨孤皇後柔順恭孝，謙卑自守。平日生活儉樸，不好華麗，專喜讀書，識達古今。文帝楊堅治政稍有不妥之處，她就忠心苦勸，做了很多有益之事。例如，當時突與隋貿易，有明珠一盒，價值八百萬，幽州總管殷壽讓她買下，她婉言謝絕說：“如今戎狄屢次侵犯，將士征戰疲勞，不如將八百萬獎賞有功之士為佳。”此舉立刻朝野傳聞，受到百官稱讚；大都督崔長仁是獨孤皇後表兄，觸犯國家王法，按律當處以斬刑，文帝看在皇後情麵，有意赦免其罪。皇後進諫說：“國家之事豈可顧私。”遂將崔長仁處死；皇後異母兄弟獨孤陀因滋酒逞凶殘害百姓，曾受過皇後指責，故而懷恨在心，常以貓鬼詛咒皇後，按律當斬。皇後雖然氣得三天沒有進食，但最後還是請求文帝赦免其罪。皇後說：“如果獨孤陀蠹政害民，妾不敢為其說情。但如今獨孤陀是因為詛咒我而犯罪，所以我敢請求赦免他。”於是獨孤陀被免於死。
獨孤皇後也很有政治才能，每當與隋文帝議論國家大事，看法往往不謀而合，十分一致，故而宮中稱為“二聖”。《北史》記載：“後頗仁愛，每聞大理決囚，未嚐不流涕。”獨孤皇後是一位難得的賢妻，然而“性尤妒忌，後宮莫敢進禦”。在政治大事上，獨孤皇後可謂賢良明智，在夫妻關係上卻失了分寸。清朝趙翼在著作中寫道：“獨狐皇後善妒，殃及臣子。”這個獨孤皇後不單是不許自己的丈夫納妾，也不準朝中大臣們娶小老婆，是一位標準的一夫一妻製的崇尚者。
獨孤皇後不容別的女人接近楊堅，因此隋文帝宮裏雖然美女如雲，楊堅卻隻能看，不能“吃”。雖然曾經答應過獨孤皇後，“誓無異生之子”，但做了皇帝的楊堅，畢竟不一樣了。皇後已老去，身邊卻到處都是如花似玉的年輕姑娘。還要守著一個“沉重”的諾言，未免太不舒服了。
於是有一天，獨孤皇後受了些風寒在宮中調養。就是這一點點功夫，也讓楊堅鑽了空子。那天，他悄悄地帶了兩名內侍去了仁壽宮。迎頭一望，隻見梅花叢裏一個女子背麵立著，亭亭如出水蓮花，嫋嫋似當風楊柳；癡凝秋水為神，瘦認梨雲是骨。楊堅吃了一驚，不料宮裏藏著如此美豔的麗人。美人叫尉遲貞，是尉遲迥的孫女，年方二八。
然後，你情我願，楊堅就“臨幸”了尉遲貞，一宿未回。
第二天早上，獨孤皇後第一時間知道了這個消息。氣成什麼樣，大家可以盡情想象。總之，她不顧抱病在身，爬起來就跑向了“出事地點”。
看過之後，獨孤皇後一聲令下，眾宮人一齊下手。沒多時，千嬌萬媚的尉遲貞就終結了她年輕的生命。
而另一邊，皇帝還喜滋滋地回味不盡。一轉眼的工夫，美人卻就沒了！楊堅不禁又痛又恨，心下一橫，返身便走。獨孤皇後隨在後麵喊：“聖上請回來，不要為了一個宮女，傷了多年夫婦的情分！”任憑獨孤皇後怎樣喊，楊堅一句也不進耳朵裏，直跑出了東華門。
恰好高熲看見，便騎馬出了東華門追楊堅。約跑了二三十裏，才扣住楊堅的馬轡。楊堅喪氣地說：“朕貴為天子，反不得自由，連一無辜弱女也保護不了，要天下又有何為？”高熲正色說：“聖上錯了，得天下艱難，守成治安更不易，怎能為了一個女人，反將天下看輕？還請聖上早早回宮，免得人心惶惑。”
楊堅聽了，沉吟不語。此時已是暮色四合，百官備齊了車駕紛紛來迎。高熲又連連苦諫，楊堅才勉強登輦。
獨孤皇後也覺做得過分，痛哭流涕向文帝認錯：“賤妾因一時愚忿，倒觸怒了聖上，自知罪該萬死。深願聖上垂察，賤妾及笄來歸，數十年夫婦，從未與聖上相違。今因宮人得罪了聖上，還望寬恕。”