1609 年，開普勒為了計算行星運動第二定律中包含的麵積，和在他的論文中討論的酒桶的體積，而借助了某種積分方法。1635 年，卡瓦列利發表了一篇闡述不可分元法的論文，提出卡瓦列利原理，它是計算麵積和體積的有價值的工具。1650年，沃利斯把卡瓦列利的方法係統化，並作了推廣。
微分起源於作曲線的切線和求函數的極大值或極小值問題。雖然它的起源最終可以追溯到古希臘，但是第一個真正值得世人注意的先驅工作，應該是費爾馬1629年陳述的概念。1669年，巴羅對微分理論做出了重要的貢獻，他用了微分三角形，很接近現代微分法。一般認為，他是充分地認識到微分法為積分法的逆運算的第一個人。
至此，還有什麼要做的呢？首要的是，創造一般的符號和一整套形式的解析規則，形成可以應用的微積分學，這項工作是由牛頓和萊布尼茨彼此獨立地做出的。接著的工作是在可接受的嚴格的基礎上，重新推導基本理論，這必須等到此課題想到多方麵應用之後。柯西和他的後繼者們完成了這一工作。
牛頓早在1665年才23歲時，就創造了流數法（微分學），並發展到能求曲線上任意一點的切線和曲率半徑。他的《流數法》寫於1671年，但直到死後9年的1736年才發表。牛頓考慮了兩種類型的問題，等價於現在的微分和解微分方程。他定義了流數（導數）、極大值、極小值、曲線的切線、曲率、拐點、凸性和凹性，並把它的理論應用於許多求積問題和曲線的求長問題。
和朋友們在一起的萊布尼茨牛頓創立的微積分原理是同他的力學研究分不開的，他借此發現並研究了力學三大定律和萬有引力定律，1687 年出版了名著《自然哲學的數學原理》。這本書是研究天體力學的，包括了微積分的一些基本概念和原理。
萊布尼茨是在1673年到1676年之間，從幾何學觀點上獨立發現微積分的。1676年，他第一次用長寫字母“∫”表示積分符號，像今天這樣寫微分和微商。1684年-1686年，他發表了一係列微積分著作，力圖找到普遍的方法來解決問題。今天課本中的許多微分的基本原則就是他推導出來的，如求兩個函數乘積的n階導數的法則，現在仍稱作萊布尼茨法則。萊布尼茨的另一最大功績是創造了反映事物本質的數字符號，數學分析中的基本概念的記號，例如微分dx，二級微分d2x，積分∫ydx，導數dy/dx等都是他提出來的，並且沿用至今，非常方便。
牛頓與萊布尼茨的創造性工作有很大的不同。主要差別是牛頓把x和y的無窮小增量作為求導數的手段，當增量越來越小的時候，導數實際上就是增量比的極限，而萊布尼茨卻直接用x和y的無窮小增量（就是微分）求出它們之間的關係。
牛頓這個差別反映了他們研究方向的不同，在牛頓的物理學方向中，速度之類是中心概念；而在萊布尼茨的幾何學方向中，卻著眼於麵積體積的計算。其他差別是，牛頓自由地用級數表示函數，采用經驗的、具體和謹慎的工作方式，認為用什麼記號無關緊要；而萊布尼茨則寧願用有限的形式來表示函數，采用富於想象的、喜歡推廣的、大膽的工作方式，花費很多時間來選擇富有提示性的符號。
到1700年，現在大學學習的大部分微積分內容已經建立起來。第一部微積分課本出版於1696年，是洛比達寫的。1769年，論述了二重積分。1773年，考察了三重積分。1837年，波爾查諾給出了級數的現代定義。19世紀分析學的嚴謹化，是由柯西奠基的。現在課本中的極限、連續性定義、把導數看作差商的極限、把定積分看作和的權限等等，實質上都是柯西給出的。進一步完成這一工作的是威爾斯特拉斯，他給出了現在使用的精確的極限定義，並同狄德金、康托於19世紀70年代建立了嚴格的實數理論，使微積分有了堅固可靠的邏輯基礎。