曹操基本統一北方後，作玄武池訓練水兵，並對可能動亂的關中地區采取措施，隨即於建安十三年七月出兵十多萬，南征荊州即今約湖北、湖南一帶，欲一統南北。
此時，孫權已自江東統軍攻克夏口即今武漢境，打開了西入荊州的門戶，正想吞並荊、益州，再向北發展。而依附荊州牧劉表的劉備，三顧茅廬得諸葛亮為謀士，以其隆中對策，製定先占荊、益，聯合孫權，進圖中原的策略，並在樊城大練水陸軍。
曹操軍水土不服、不擅長水戰、戰馬無糧等弱點，堅定了孫權抗曹決心。孫權不顧主張降派張昭等人的反對，命周瑜為大都督，程普為副都督，魯肅為讚軍校尉，率三萬精銳水兵，與劉備合軍共約五萬，逆江水而上，進駐夏口。
曹操乘勝取江陵後，又命劉表大將文聘為江夏太守，仍統本部兵，鎮守漢川即今江漢平原。益州牧劉璋也遣兵給曹操補軍，開始向朝廷交納貢賦。曹操更加驕傲輕敵，不聽謀臣賈詡暫緩東下的勸告，送信恐嚇孫權，聲稱要決戰吳地。同年冬季，曹操親自統軍順長江水陸並進。
孫劉聯軍在夏口部署後，逆江迎擊曹軍，兩軍在赤壁相遇。曹軍步騎麵對大江，失去威勢，新改編的荊州水兵，戰鬥力差，又逢疾疫流行，以致初戰失利，慌忙退向北岸，屯兵烏林即今湖北洪湖境，與孫劉聯軍隔江對峙。
曹操下令將戰船相連，減弱了風浪顛簸，利於北方籍兵士上船，想加緊演練，待機攻戰。周瑜鑒於敵眾己寡，久持不利，決意尋機速戰。部將黃蓋針對曹軍連環船的弱點，建議火攻，得到讚許。
黃蓋立即遣人送偽降書給曹操，隨後帶船數十艘出發，前麵十艘滿載浸油的幹柴草，以布遮掩，插上與曹操約定的旗號，並係輕快小艇跟在船後，順東南風駛向烏林。
接近對岸時，戒備鬆懈的曹軍皆爭相觀看黃蓋來降。此時，黃蓋下令點燃柴草，各自換乘小艇退走。火船乘風闖入曹軍船陣，頓時一片火海，迅速延及岸邊營屯。聯軍乘勢攻擊，曹軍傷亡慘重。曹操深知已不能挽回敗局，下令燒掉船，引軍退走。
孫劉聯軍水陸並進，追擊曹軍。曹操引軍離開江岸，取捷徑往江陵，經華容道遇泥濘，墊草過騎，得以脫逃。曹操留曹仁守江陵，滿寵屯當陽，自己返回北方。
周瑜等人與曹仁隔江對峙，並遣甘寧攻曹軍的夷陵即今宜昌境。曹仁分兵圍甘寧，周瑜率軍去救，大破曹軍，之後周瑜還軍渡江屯北岸，繼續與曹仁對峙。劉備自江陵回師夏口後，逆漢水欲迂回曹仁後方。曹仁自知再難相持，第二年被迫撤退。
這場戰役被後世稱之為赤壁之戰，曹操自負輕敵，指揮失誤，加之水軍不強，且軍中出現瘟疫，最終導致戰敗。
孫權、劉備在強敵麵前，冷靜分析形勢，結盟抗戰，揚水戰之長，巧用火攻，創造了中國軍事史上以弱勝強的著名戰例，同時也促使了三國鼎立的形成。