康熙帝時，南方有三個藩王權力很大。這三個藩王就是駐守在雲南、貴州的平西王吳三桂；駐守在福建的靖南王耿精忠；駐守在廣東的平南王尚可喜。他們本來是投降清朝的明軍將領，因為他們幫助清朝消滅南明，鎮壓農民軍，清王朝以為他們有功，封他們為藩王。
三藩之中，又數吳三桂最強。吳三桂當上藩王後，十分驕橫，不但掌握地方兵權，還控製財政，排擠朝廷派來的官吏，不把朝廷放在眼裏。
康熙帝知道要統一政令，三藩是很大的障礙，一定得找機會削弱他們的勢力。正好這時尚可喜老了，想回遼東老家，康熙帝就趁機下詔撤藩。吳三桂聽到這個消息後，暴跳如雷，便密謀反清。
公元1673年，吳三桂在雲南起兵。起兵初期，吳三桂兵勢極盛，攻陷大城多座，清軍則因準備不吳三桂坐像足而連連敗退。吳三桂又派人跟福建的耿精忠和廣東的尚可喜的兒子尚之信聯係，約他們一起叛變。這兩個藩王有吳三桂撐腰，也反了。曆史上把這件事稱做“三藩之亂”。
三藩叛亂後，整個南方都被叛軍占領，朝廷上一片混亂。但康熙平定三藩的決心非常堅定，決定派八旗軍全力討伐吳三桂，堅決鎮壓叛軍。康熙帝調兵遣將，集中兵力討伐吳三桂，對耿精忠和尚之信則軟硬兼施，一邊勸降，一邊攻打，沒多久，這兩路叛軍就投降清朝了。
吳三桂的兵勢強大，給清政府造成了極大的威脅。但是吳三桂目光短淺，沒有乘勝追擊，貽誤戰機，給了清政府一個喘息的機會。康熙帝從容應戰，派出的清兵越來越多，越打越強，吳三桂的力量漸漸削弱，處境十分孤立。但他還想最後掙紮一下，公元1678年，吳三桂自稱皇帝，國號“大周”。他雖然當了“皇帝”，但局勢並沒有好轉，眾叛親離，大勢已去，他怎麼也高興不起來，於是當了不到5個月的“皇帝”，吳三桂就連愁帶恨，生了一場大病斷了氣。
公元1681年，清兵分3路攻進雲南昆明，吳三桂的孫子吳世璠自殺，清軍最後平定了叛亂勢力，統一了南方。