8時59分，日本轟炸機從5100米的高空俯衝下來，“企業”號一看來者不善，急忙躲入一片雷雨區，而暴露在開闊海麵上的“大黃蜂”號卻成了日本俯衝轟炸機和魚雷機的主攻目標。一名日本飛行員駕駛著飛機，以“神風突擊隊”的自殺性俯衝，筆直地朝“大黃蜂”號的飛行甲板撞來，機上所帶的兩枚炸彈在飛機撞到甲板的瞬間一起炸響，艦麵上爆發出一團直衝雲霄的巨大火焰。稍後，日本魚雷機又從艦後追隨而來，兩條魚雷命中了機艙部位。接著，另有3顆炸彈穿透前甲板，卡住升降機，並在艦艙內部爆炸。
10分鍾的攻擊就使“大黃蜂”號變成了一座燃燒的地獄，滾滾濃煙衝天而起，爆炸聲此起彼伏。
與此同時，由“大黃蜂”號起飛的第一批攻擊飛機也使南雲的“翔鶴”號麵臨著生死考驗。“無畏”式俯衝轟炸機一架接著一架穿過密集的高射炮火，向該艦俯衝，4顆炸彈命中了“翔鶴”號，飛行甲板被炸開了4個大口子，彈著點附近的炮手被炸得血肉橫飛，幾架著火的飛機被熾熱的氣浪掀入大海。僅僅幾分鍾，“翔鶴”號從船頭到船尾都被吞沒在熊熊烈火之中。南雲不得不下令將他的司令旗移到一艘巡洋艦上去。不過，南雲還有資本，因為他已在1小時前派出了第二攻擊波。
剛過10時，“南達科他”號突然從雷達上收到警報，敵人的第二次攻擊正從西北方50英裏處逼近。當敵機就要進入攻擊位置時，一聲令下，美警戒艦上一切能夠對空射擊的武器全部開火，“南達科他”號新裝的100多門4聯裝的40毫米炮大顯神威，“企業”號的防空火炮也頻頻射擊。日軍24架俯衝轟炸機冒著密集的彈雨，發出尖厲的呼嘯，連續不斷地向“企業”號俯衝，隻見一顆顆炸彈從空中扶搖直下，“企業”號像一頭發瘋的野獸左躲右閃，飛行甲板大幅度傾斜，艦體劇烈震動，地勤人員都趴倒在甲板上，個個暈頭轉向。
然而，仍有兩枚炸彈直接命中“企業”號，一枚落在艦首升降機的後部，另有一枚炸彈斜落在艦首左舷。但是，這艘龐大的軍艦仍然有足夠的動力，躲避著不斷襲來的炸彈和魚雷，先後躲過了9枚魚雷的攻擊。
11時01分，“南達科他”號的雷達再次發現日攻擊機群。這第三攻擊波是飛機與從“隼鷹”號上起飛的，共有29架。美軍密集而凶狠的防空炮火使日機根本無法靠近，不僅擊落了8架日機，剩下的飛機也被打亂了攻擊節奏，它們投下的魚雷無一命中目標，“企業”號再次死裏逃生。但“南達科他”號的前炮塔被擊中，巡洋艦“聖胡安”號的尾舵中彈受傷。
“企業”號實在難以忍受如此殘酷瘋狂的連續攻擊，在回收了盤旋在空中、油料即將耗盡的飛機後，便奪路而逃，退出了戰鬥。
但是，南雲不想讓美國軍艦跑掉。他一麵讓受傷的“瑞鳳”、“翔鶴”向北退出戰鬥，一麵命令幸存下來的“隼鷹”、“瑞鶴”繼續南下，追擊美艦。
下午1時剛過，第四攻擊波依次出發。從“瑞鶴”號上起飛的飛機發現了正被拖著行駛的“大黃蜂”號。倒黴的“大黃蜂”號又被日本魚雷擊中，艦長隻得下令棄艦。
隨後趕來的“隼鷹”號的飛機，對其進行了最後一次攻擊。“大黃蜂”號劫數已盡，為了不讓日軍俘走這艘因運載杜立特空襲東京而名揚四海的航空母艦，美驅逐艦向這艘棄艦發射了16枚魚雷。當隨後趕來的日艦找到它時，它已經成了漂浮在海上的一堆廢鐵。為了泄恨，日艦對“大黃峰”號再次補射了4枚魚雷。
此次聖克魯斯大海戰，是太平洋戰爭開始以來日本聯合艦隊同美太平洋艦隊之間的第4次大規模的決戰。決戰結果，山本五十六在戰術上略勝一籌，擊沉擊傷美航空母艦各1艘。擊沉美驅逐艦2艘，擊傷美巡洋艦、戰列艦和驅逐艦各1艘。但是，山本五十六為此也付出了過於高昂的代價，2艘航空母艦遭到重創，再已無法參戰。更為嚴重的是，與美軍隻損失74架飛機相比，日軍卻損失了100多架，特別是那些訓練有素、實戰經驗豐富的飛行員已大部分瞑目大海，再也無法替補。盛怒之下的山本對南雲徹底失望，遂將其解職。