5月21日，日軍集中3、第13、第39師主力，第58、第34師各一部，以及楊揆一偽軍之一部，沿宜昌至枝江一線發起第3期進攻，企圖殲滅宜昌以西地區的中國守軍。同時以獨立混成第17旅，在大堰擋一線掩護其主力的側背。
但是，由於中國守軍憑借山嶽地帶的有利地形頑強抵抗，各路日軍的協同進攻受到破壞。其第3師沿聶家河一磨市向長陽攻擊，較為順利，21日黃昏進至漁洋河北岸，22日夜，進至磨市附近，24日正午占領長陽。
但由於左翼第13師進展遲緩，未能按期從西麵切斷中國長陽守軍的退路。
中國守軍的強力阻擊，使日軍的第13師受到很大阻力遲遲未能抵達預定總攻擊的集結地——漁洋關附近，隻能在漁洋關以南的仁和坪提前展開總攻擊，而且進展極為艱難。
中國第87軍一部在漁洋關附近與日軍第13師激烈爭奪，致使該路日軍到23日尚未能渡過漁洋河，從而粉碎了日軍迂回長陽側後、捕捉殲滅中國守軍的企圖。
在日軍第3、第13師由南向北進攻之時，集結於宜昌及其以南雲池等地的日軍第39師分別於22日和23日渡江，由東向西進攻。
其中從雲池渡江的日軍23日受到中國守軍的反擊，24日又在西流溪附近受阻，直到25日增援新部隊後才進至偏岩。26日從宜昌渡江的日軍進至柳林子附近時，受到中國軍隊包圍，雖經增援解圍，但其第217團死傷慘重。
中國第6戰區在連日連夜激戰、大量消耗日軍的情況下，受軍事委員會的指導，積極準備與日軍決戰，預定決戰日期為6月1日，決戰線為石牌、曹家阪、木橋溪、資丘一線。
至5月28日，正麵日軍經中國軍隊對日軍以正麵的對抗反擊，攻勢頓挫，再加上中國空軍和美國第14航空隊的頻繁空襲，日軍不僅增援困難，而且彈藥、糧食的補充也日趨困難。此外，中國第87軍第118師已攻克漁洋關，日軍第3、第13師的後方聯絡線被完全切斷，將日軍完全包圍。
5月30日，中國正麵各軍乘機全麵反擊，猛攻到31日，日軍傷亡過重，全線動搖，於是日開始撤退。日軍第3師就近向宜昌撤退，但在中國空軍連續轟炸下，日軍隻好在渡河點一帶分散隱蔽，利用空襲間隙和夜晚逐次渡江。
至6月3日，中國軍隊將宜昌對岸的日軍全部驅過江去，完全恢複了戰前態勢。中國第29集團軍也先後克服了暖水街。新安，並進逼公安附近，封住了日軍第13師的後路，將日軍第13師包圍在宜都附近。
日軍第13師6月7日借助航空兵的掩護，並施放毒氣，經激烈戰鬥後突出重圍，但付出了重大代價。
8日，中國軍隊克複宜都、枝江驅至長江對岸，完全恢複了戰前態勢。在此期間，中國軍隊亦先後收複了南縣、安鄉地區。6月10日，鄂西會戰結束。
曆時月餘的鄂西會戰，日軍雖暫時打通了長江航路，使宜昌的近2萬總噸的機動船舶下駛武漢，但其殲滅中國第6戰區野戰軍主力的企圖未能達成，留置部分部隊占領長江西岸的目的也成了泡影。相反，中國第6戰區部隊雖在日軍的3期進攻中有所挫折，但基本實現了逐次防禦、疲憊及消耗日軍之後再轉人全麵反擊的預定作戰方案，尤其在5月底、6月上旬的全麵反攻作戰階段，把地麵和空中部隊變為一個堅不可摧的整體，打亂了日軍的撤退部署，給日軍造成了重大損失，全部恢複了戰前態勢。鄂西會戰中，最引人注目的變化是中國空軍的活躍。
整個會戰，尤其是5月19日以後，中國空軍在美國第14航空隊的協助下，對漢口、荊門、宜昌等地的日軍機場和前線部隊進行了猛烈攻擊，共出動驅逐機326架次，轟炸機80架次，牢牢控製了戰場製空權。中國空軍的作戰對地麵作戰影響很大，如日軍第3師被迫分散撤過長江，以及會戰中日軍增援補給出現的嚴重困難，均與中國空軍的頻繁攻擊有直接關係。另據日軍戰史記載，會戰中日軍傷亡人數的11.21％是由中國空軍造成的，這是以前的作戰中是從未有過的現象。