西路：即撫順路，以山海關總兵官杜鬆為主將，率領三萬人擔任主攻，由沈陽出撫順關，沿渾河右岸（北岸），入蘇子河穀，從西麵進攻赫圖阿拉。
南路：即清河路，以遼東總兵官李如柏為主將，率軍二萬餘人，從清河出鴉鶻關，從南麵進攻赫圖阿拉。
北路：即開原路，以原任總兵官馬林為主將，率領所部及葉赫兵共二萬餘人，由靖安堡出，經開原、鐵嶺，入渾河上遊地區，從北麵進攻赫圖阿拉。
東路：即寬甸路，以總兵官劉鋌為主將，率官兵一萬餘人，會合朝鮮軍隊共約二萬餘人，經寬甸沿董家江（今吉林渾江）北上，由南麵進攻赫圖阿拉。
遼陽和廣寧為明朝遼東根本重地，派總兵官秉忠率兵一部駐守遼陽，為機動部隊；總兵官李光榮率軍一部戍守廣寧，保障後方交通。並以管屯都司王紹勳總管督運各路糧草。
楊鎬坐鎮沈陽，指揮全局。此人既庸懦昏聵，又驕躁寡謀。原定二十一日出師，十六日天降大雪，跋涉不前，複改於二十五日進攻。杜鬆因大雪迷路，請緩師期。劉鋌也以未諳地形，再請緩師。楊鎬勃然大怒道：“國家養士，正為今日，若複臨機推阻，有軍法從事耳！”④楊鎬隻圖僥幸取勝，置天時、地利、人心、敵情於不顧，限令明軍四路兵馬於三月初二會攻赫圖阿拉。但是，四路明軍出動之前，“師期已泄”⑤，作戰企圖已為後金細作偵知，因而努爾哈赤得以從容作出對策。
努爾哈赤探知明軍四路進擊的軍事部署後，認為明軍“南北二路皆山險，且遠敵不能即至，宜先敗其中路之兵”⑥，並決定采取“憑爾幾路來，我隻一路去”⑦的集中兵力、逐路擊破的作戰方針。努爾哈赤率八旗精兵六萬人，再加上其它兵力共約十萬人，集結於赫圖阿拉附近，準備迎擊來勢洶洶的明軍。二月二十九日，後金軍發現劉鋌軍先頭部隊從寬甸北上，後又偵知杜鬆軍出撫順關東進。努爾哈赤判斷：“明使我先見南路有兵者，誘我兵而南也；其由撫順所西來者，必大兵也，急宜拒戰。破此，則他路兵不足患矣。”⑧因此，隻派五百人防守自寬甸來攻的劉綎先頭部隊，集中主力迎戰杜鬆軍。杜鬆是一個剛愎自用、有勇無謀的將官，他懸軍深入，輕敵冒進。為了搶頭功，他命令軍卒不待舟筏，策馬渡河，渾河流急，明軍淹死的不計其數。三月初一，他馳至薩爾滸。其時，北路馬林軍始由開原出鐵嶺，葉赫軍尚未行動，後金軍砍樹塞道阻滯，尚在途中；南路李如柏軍，雖由清河堡出發，但行動遲緩，二月二十九日則剛出鴉鶻關；東路劉鋌軍雖於二月二十五日出寬甸，但因在涼馬佃會朝鮮軍，尚在馬家口一帶行進中。隻有杜鬆所部“違期先時出一口”⑨，已進至薩爾滸。杜鬆分兵為二，以主力駐薩爾滸山下；自率萬人進抵吉林崖（在薩爾滸東北），攻打界凡（在赫圖阿拉西北鐵背山上）城。
努爾哈赤命代善、皇太極率少數兵力援界凡，親統八旗鐵軍衝向薩爾滸。明軍用戰車列陣，放火銃，發巨炮，炸彈爆發，血肉橫飛。後金鐵甲騎兵奮力衝擊，在呐喊聲中，狂撲明軍薩爾滸大營。鐵騎集中一點，攻陷方陣，突破戰線，縱橫馳突，一鼓作氣，攻下了薩爾滸明軍大營。緊接著，後金軍又馳赴界凡。當時進攻界凡的杜鬆軍，聽到薩爾滸大營失陷的敗報，軍心已動搖，又遇到從吉林崖山下壓過來的後金軍，士氣更加低落。杜鬆率官兵奮戰數十餘陣，企圖占據山頭，忽然大風揚塵，對麵不見人，明軍打起火把，從明擊暗，銃炮打人叢林，對後金軍殺傷甚微；後金軍從暗擊明，發無不中。後金軍以數倍於杜鬆軍的兵力四麵圍攻，杜鬆左右衝殺，矢盡力竭，落馬而死，他率領的軍隊全軍覆沒。《清太祖高皇帝實錄》記說：“明總兵杜鬆、王宣、趙夢麟等皆沒於陣，橫血流成渠，其旗幟、器械及士卒死者，蔽渾河而下，如流澌焉。”杜鬆貪功冒進，輕騎深入，不諳地形，舍長取短，終於遭致慘敗，是必然的。