大統六年，侯景攻荊州，獨孤信出武關迎擊，侯景敗退後又以大使撫慰三荊。稍後，獨孤信受任為隴右十一州大都督、秦州刺史。隴右為西魏後方，也是宇文泰發跡之所，但當地民族關係複雜，地方豪強勢力盤根錯節，向來官方政令不行，民事訴訟難決。獨孤信上任以後精心治理，“示以禮教，勸以耕桑，數年之中，公私富貴，流民願附者數萬家。”這使他獲得宇文泰賜名為“信”的殊榮。他優雅的風度也有助於提高他在當地的威望。傳說有一次打獵歸來，因時已薄暮，獨孤信馳馬入城，所戴帽子為風稍稍吹斜，顯得別有風采，觀者無不傾慕。次日早晨，全上邦城（秦州治所，今甘肅天水市）有帽子的皆側戴其帽，以為時髦。
獨孤信坐鎮隴右前後近十年，其間曾多次率部出征，屢建功勳，官爵累加。大統七年，岷州（今甘肅岷縣）刺史梁仙定反，獨孤信率軍討滅，加授太子太保。大統九年，邙山之戰，西魏失利後撤，東魏騎兵乘勝追擊，獨孤信和於謹“收散卒自後擊之，諸軍因此得全。”大統十二年，又率軍征討反叛的涼州刺史宇文仲和，智破武威城，生擒仲和，俘其民六千戶送於長安。大統十三年，東魏大將侯景來降，西魏主力東進策應。時柔然南侵高平（今寧夏固原）等地，獨孤信奉命移鎮河陽（今甘肅靜寧西南）以作防備。大統十六年九月，宇文泰因東魏高洋建元稱帝，親統大軍東討，無功而返，獨孤信亦率隴右數萬人從行，這是獨孤信戎馬生涯中的最後一次遠征。
“請終禮製”含冤自殺
獨孤信自追隨宇文泰以後，幾乎參與了西魏所有重大的軍事行動，可以說有事必出，無役不從。定三荊，守金墉，破岷州，平武威，或懸師遠征，或獨擋一麵，每每以寡敵眾，以奇製勝。他出鎮隴右，治績斐然，“既為百姓所懷，聲震鄰國。”
對於以宇文泰為核心的西魏政權，獨孤信堪稱竭誠盡忠，在忠孝難以兩全的情況下不惜捐家為國。當然宇文泰對他總是委以重任，論功行賞不吝官爵。獨孤信於大統十四年進位柱國大將軍，是西魏府兵初立時的軍團司令，“當時榮盛，莫與為比”，延至隋唐間猶推為門閥之冠。八柱國中，除宇文泰在大統三年由文帝最先授任，其次便是李弼、獨孤信，於大統十四年授任，餘如趙貴、於謹等，皆在大統十五年授予。
獨孤信進位柱國同時，又錄前後功勳增加封爵，聽其回授諸子，一時五子並封，一公二侯二伯，累計加封四千戶。又追贈其父母，榮極一時。大統十六年遷尚書令，魏恭帝三年（公元556年）拜大司馬。北周受禪，閔帝登基，他遷太保、大宗伯，進封衛國公，邑萬戶。獨孤信不枉跟隨宇文泰出生入死大半輩子，也算混得“績著元勳，位居上袞”，集榮華富貴於一身。非但福蔭諸子，連九泉之下的父母也享盡哀榮。但令舊史家扼腕歎息的是，這位一代名將缺乏保身之術，“竟以凶終”。這事雖然發生在宇文泰死後的第二年，準確地說是宇文泰死後五個月，但早在數年之前就已顯示出不祥之兆，獨孤信自己也不是絕無察覺。
在西魏八柱國中，備位充數的魏宗室元欣姑置不論，其餘各位與宇文泰年資相當，地位相當，同為武川係集團核心層。當年賀拔嶽死後，宇文泰能代嶽統眾，即有賴於這一批人的擁戴。在這個核心層中，獨孤信位次居前，資格最老，才能最全麵，有“奇謀大略”，又有過人膽勇，而且風度弘雅，長於綏撫。出征入鎮均有建樹，威望震於鄰國。
宇文泰雖以推誠待人善於團結核心層著稱，但對獨孤信也不免心存戒備。魏收稱，獨孤信“據隴右不從”，梁武帝是否相信勿論，但在宇文泰、獨孤信之間還是起到了一定的離間作用。在西魏大軍東進援接來降的侯景時，宇文泰命令獨孤信移鎮河陽，防備柔然，同時任命自己的侄子宇文導代為秦州刺史、隴右大都督，接著又親自視察隴右。河陽就在秦州境內，此前獨孤信常率隴右之師遠征，未嚐使人替代。獨孤信是聰明人，他從移鎮河陽另任隴右長官的人事變動中已覺察出異常，加之又出現魏收一事，遂主動提出“在隴右歲久，啟求還朝”，以為自解。正好這時從東魏方麵得知母親亡故的消息，便“發喪行服”，上書宇文泰“請終禮製”，也就是自動辭職，因為按照禮製，他既居喪則應該卸官。