開成五年（公元840年）初，唐武宗即位。九月，淮南節度使李德裕入為門下侍郎、同平章事。文宗去世時，宰相楊嗣複、李玨根據文宗的旨意，要立敬宗子陳王為太子，但宦官仇士良矯詔擁立了武宗，又在武宗麵前說了前宰相的壞話，於是武宗將楊嗣複、李玨貶出朝外。會昌元年（公元841年）三月，又遣使者要將二人處死。李德裕認為武宗剛即位，誅殺大臣會導致人情不安，盡管楊、李二人一向是牛黨骨幹，他仍以大局為重，不計較個人恩怨，連上三狀，極力論救。他在狀中申明，楊、李二人和自己並無私人情誼，所考慮的是社稷安寧，並說：“臣若苟務於偷安，不敢冒死陳奏。”並一再請求武宗開延英，“當麵論奏”。當武宗開延英時，德裕又“泣涕極言”，說明利害關係。武宗曾三次命李德裕就坐，他卻固執地說：“臣等願陛下免二人於死，勿使既死而眾以為冤。今未奉聖旨，臣等不敢坐。”在李德裕等人的苦苦相勸下，武宗終於同意赦免楊嗣複、李玨二人之死，並下令追還使者。
武宗即位之初，屢次出獵遊幸，至深夜方還宮，不理朝政。李德裕為此極力上疏規諫。不久，武宗冊拜李德裕為司空。
同年四月，李德裕奏請改撰《憲宗實錄》。在修改過程中，史官鄭亞根據李德裕的意思，削除了李吉甫在元和年間不善的事跡，招致了人們的非議。
早在開成年間，回鶻曾被黠戛斯打敗，此後，他們分散在各地。八月，回鶻中的一支嗢沒斯部脫離了烏介可汗，前來天德軍塞下請求內附。天德軍使田牟貪求邊功，想乘勢出擊，朝臣也多讚成，李德裕則竭力反對。他認為回鶻在平定安史之亂中有功，這次嗢沒斯率部下來降，秋毫無犯，應予以安撫。即使需要出擊的話，天德軍兵力不足，一旦交戰失利，城池必然陷落。如果他們騷擾邊境，即可調動各道兵馬討伐。朝廷最終采納了李德裕的建議賜給嗢沒斯部糧食二萬斛。
會昌二年（公元842年）五月，回鶻烏介可汗公然向唐王朝提出了索取糧食、牛羊，並要執送嗢沒斯等無理要求，遭到拒絕。此後，又不聽唐朝的警告，一再到邊境剽掠。八月，又越過杷頭峰（今內蒙古包頭附近），進犯大同、雲州等地。牛僧孺等主張“固守關防，伺其可擊則用兵”。李德裕詳細地分析了回鶻的情況，說：“以回鶻所恃者嗢沒、赤心耳，今已離散，其強弱之勢可見。戎人獷悍，不顧成敗，以失二將，乘忿入侵，出師急擊，破之必矣。守險示弱，虜無由退。擊之為便。”武宗讚同李德裕的主張。於是分別調集許蔡、汴、滑等六鎮兵馬增援；以劉沔為回鶻南麵招討使，張仲武為東麵招討使，李思忠為西麵招討使，諸路軍馬在太原會師。
會昌三年（公元843年）正月，烏介可汗率兵進犯振武，李德裕親自為劉沔製定了奇襲烏介可汗、奪回唐公主的策略。劉沔按照李德裕的戰略部署進兵，他先以麟州刺史石雄、都知兵馬使王逢率三千騎兵為先鋒，自己率大軍繼後。石雄率軍到了振武，晚上開地道出城，出其不意地襲擊了烏介可汗牙帳。烏介可汗措手不及，身受重傷，隻率百餘騎倉皇出逃。回鶻兵因失去主帥，亂成一窩蜂。劉沔又率大軍趕到，在殺胡山大破回鶻軍，降其部落二萬餘人，並向朝廷奏捷。這次對回鶻的反擊戰，取得了重大的勝利。它維護了唐朝北方邊境的安全，基本上解除了威脅。
指揮若定平定叛亂
會昌元年（公元841年）九月，李德裕采取正確的策略，平定了盧龍軍亂。在平定了盧龍軍亂不久，又發生了昭義鎮對抗朝廷的事件。會昌三年（公元843年）四月，昭義節度使劉從諫病死，其侄劉稹欲仿效河朔三鎮慣例，要求襲任節度使職務。當時反擊回鶻侵擾的戰事剛剛結束，在武宗與宰相討論此事時，宰相多認為回鶻餘燼未盡，邊境還要加強警備，再討伐澤、潞，恐怕國力難以支持，主張同意劉稹的請求。諫官和群臣也都表示讚成，李德裕則力排眾議，堅決主張討伐。李德裕還向武宗分析了當時的軍事形勢。武宗聽了，高興地說：“吾與德裕同之，保無後悔。”於是決定對昭義鎮用兵。
李德裕奉命起草詔書，諭令成德節度使王元逵、魏博節度使何弘敬要為朝廷立功，為後代造福，二鎮表示奉詔。接著便命王元逵為澤潞北麵招討使，何弘敬為南麵招討使，與河陽節度使王茂元、河東節度使劉沔、河中節度使陳夷行合力討伐，並決定於七月中旬，各道兵馬一齊進發。