弘農華陰人楊忠，是北周的開國功臣，官拜大將軍，是北周的八柱國之一。楊忠的長子楊堅，生得一表人才，而且相貌奇偉：“為人龍額，額上有玉柱入頂，目光外射，有文在手似王，長上短下，沉深嚴重。”雲中人獨孤信是北周的另一位開國功臣，也是八柱國之一，官拜大都督、大司馬，授河內公。獨孤信有七個女兒，幼女十四歲，待字閨中。獨孤信見楊堅生有奇表，經過細心考察，便將幼女嫁給了楊堅。
楊堅娶了獨孤氏後，兩人感情很好。《隋書·後妃傳》稱：“高祖（楊堅）與後相得，誓無異生之子。後初亦柔順恭孝，不失婦道。後姊為周明帝後，長女為周宣帝後，貴戚之盛，莫師與為比，而後每謙卑自守，世以為賢。”獨孤氏不僅如上所載，大姐嫁北周明帝宇文毓為皇後，長女嫁周宣帝為皇後，而且她的四姐還嫁給了李昞，即是唐開國皇帝李淵的母親，唐太宗李世民的祖母。獨孤氏一門曆北周、隋、唐三朝為外戚，尊榮顯貴無比。因而《北周書》的作者驚呼“自古以來，未之有也！”
再說北周宣帝宇文讚死後，小禦正劉昉和內史上大夫鄭譯矯詔，以楊堅知中外兵馬事，輔佐年僅八歲的周靜帝宇文闡。楊堅總攬朝政，朝野洶洶，禦正中大夫顏之儀知道遺詔有假，堅決不從，相州總管尉遲迥與其侄青州總管尉遲勤領十四州之眾反對楊堅。魏、趙數十萬人也與楊堅所在的長安相對抗。楊堅鎮靜自若，大膽地革除宣帝的暴政，與民休息，收籠人心，又節略條律，製訂《刑書要製》頒行，並力行節儉，令朝臣敬服。禮送千金公主和親，解除了困擾王朝的北患。同時，召趙、越、陳、代、滕五王入京，以防生變。
京城穩固以後，楊堅委上柱國韋孝寬為行軍元帥，發關中兵討伐尉遲迥。尉遲迥兵敗自殺。半年後，楊堅白相國進爵為王。在大定元年（581）二月，靜帝下詔禪位，楊堅建隋代周，建都長安，為隋文帝。獨孤氏立為皇後。史載周宣帝崩，楊堅居禁中，總百揆，獨孤氏派人告訴楊堅：“大事已然，騎獸之勢，必不得下，勉之！”楊堅於是更堅定了廢周自立。
楊堅建隋以後，突厥依舊與中國交市。市易中，突厥有一篋明珠，價值八百萬，幽州總管陰壽想買下送給獨孤皇後。獨孤皇後卻回絕說：“非我所需也。當今戎狄屢寇，將士罷勞，未若以八百萬分賞有功者。”百僚無不進表稱賀，朝野稱善，文帝楊堅也寵愛之餘，不禁由衷敬畏。
楊堅每次臨朝，獨孤氏總是與楊堅“方輦而進，至閣乃止，使宦官伺上，政有所失，隨則匡諫，多所弘益。候上退朝，而同反燕寢，相顧欣然”。獨孤氏如此地送楊堅上朝、退朝，關心朝政得失，賢明、敏銳地匡輔失誤，且多所弘益，這真是古今罕有，也可看出獨孤氏的獨特之處。
獨孤氏很早就失去了雙親，對於親情常懷感慕：“見公卿有父母者，每為致禮焉。”有司奏：“以《周禮》百官之妻，命於王後，憲章在昔，請依古製。”後曰：“以婦人與政，或從此漸，不可開其源也。”獨孤皇後不許。獨孤皇後不僅自己以身作則，嚴格要求，還常告誡各位公主：“周家公主，類無婦德，失禮於舅姑，離薄入骨肉，此不順事，爾等當戒之。”
大都督崔長仁，“後之中外兄弟也，犯法當斬”，楊堅顧念獨孤皇後，想赦其無罪，獨孤皇後知道以後，鄭重地對文帝楊堅說：“國家之事，焉可顧私！”請楊堅對之依法行事。於是崔長仁依律坐罪處死，獨孤皇後的異母弟獨孤陀，“以貓鬼巫蠱，咒詛於後，坐當死。”皇後三天不進飲食，替獨弧陀請命說：“陀若蠹政害民者，妾不敢言。今坐為妾身，敢請其命。”獨孤陀因此減死罪一等，免於一死。獨孤皇後每與楊堅談及政事，往往所見相同，楊堅很欣慰，也很驚訝。宮中人等因此稱楊堅和獨孤皇後為二聖。
獨孤皇後不僅聖明敏銳，而且頗為仁愛。每次聽到大理寺秋決死囚，未嚐不傷感落淚。獨孤皇後對治政得失不苟且，對性命關天不苟且，同樣，對於情和愛也毫不苟且。因此，曆史上能做皇上惟一妻子的聖明、仁愛的獨孤皇後，在情場上便興起了一場場風波，弄得血雨腥風，而每一場風波又都是以她的勝利告終。獨孤皇後因此在曆史上成為一位有名的悍妒之婦，其悍妒之名又遠遠蓋過了她的仁愛之名。
獨孤皇後在夫婦問題上很敏感，主張一夫一妻。由於獨孤皇後在這一點上私心頗重，不容她人沾恩，後宮的大批女子便隻能在厚沉沉的宮牆中怨天尤人，終日難得見到皇上一麵，即便見到也難得承幸。獨孤皇後獨享著皇上的雨露恩愛，好在蒼天有眼，她一連替楊堅生了五個兒子。不然的話，楊氏龍脈一斷，皇朝就有後繼無人之憂了——這種情況下，朝野臣民起碼就不答應。
獨孤氏堅持終身一夫一妻相守，對於皇帝或大臣納妾，極為厭惡。她母儀天下以後，正位中宮，一方麵讓皇帝保證不納妾，一方麵力圖製造一種朝野人人不納妾的外圍環境，讓皇上不感到很委曲。獨孤皇後聽說某位大臣妻室死了，又納妾，妾又生子，皇後便讓文帝責罰降黜大臣。諸王中有妾懷孕的，皇後也要勸文帝加以嗬斥。獨孤皇後所犯的一個重大的曆史錯誤，是促使文帝廢太子楊勇，而立導致隋王朝滅亡的二子楊廣。