決鬥開始了
5月8日日出前，珊瑚海上的4艘航母幾乎同時完成了準備工作，偵察機在日出前就已出發，搜索的飛機幾乎同時發現對方的目標。
8時15分，美軍偵察機發回報告：敵人的航空母艦特遣艦隊，在“列克星敦”號東北約175英裏的海麵上以每小時25海裏的速度向南行駛。僅僅幾分鍾以後，美國航空母艦的無線電台收到了日本人興高采烈的報告，顯然他們自己也被發現了。隨後從“約克城”號和“列克星敦”號起飛15架戰鬥機、46架轟炸機和21架魚雷機，共82架飛機撲向日本艦隊。不久之後，美軍的突擊機隊發現了“翔鶴”號和“瑞鶴”號正向東南方向行駛，兩艘航空母艦之間相距8英裏，各由兩艘重型巡洋艦和驅逐艦護航。正當美國人利用寶貴的幾分鍾，在團團積雲裏組織進攻的時候，“翔鶴”號趁機出動了更多的戰鬥機，“瑞鶴”號則躲進下著暴雨的附近海域。在麵對真正的強敵時，向著防守嚴密的日本航空母艦發起首次進攻的美國飛行員亂了陣腳，魚雷機和俯衝轟炸機被“零”式戰鬥機衝散，彼此缺乏配合，魚雷偏離目標，轟炸進行得也很盲目，隻有兩顆炸彈擊中“翔鶴”號，“翔鶴”號的飛行甲板因燃油的泄漏而起火。十多分鍾後，從“列克星頓”號上起飛的飛機趕了過來，但很難發現厚厚雲層下的敵艦，這使美軍的進攻受到了進一步的挫折，隻有15架轟炸機發現了一個目標，由於缺少戰鬥機的保護，魚雷進攻再次失敗，轟炸機隻投中一枚炸彈。
由於有雷達，“列克星頓”號的戰鬥機指揮官在敵機仍然在東北方向70多英裏的空中時，就已經知道了它們的到來，並起飛戰機進行截擊，但第五航空戰隊的69架艦載機尚未受到攔截之前，就已經分成了3個攻擊隊。日本魚雷機隊首先飛臨美國的“約克城”號航空母艦，由於該艦靈活地進行規避，日機的攻擊未見成效。但是，兩艘航空母艦都在自行進行規避，使這兩艦之間的距離迅速拉大，警戒艦隻也隨之一分為二，從而削弱了對空防禦，給日機以可乘之隙。日機對“約克城”號左舷投射8枚魚雷，均被該艦避開，隨後轟炸機隊開始對“約克城”號俯衝投彈，有一顆800磅的炸彈擊中了該艦艦橋附近的飛行甲板，但該艦仍能繼續戰鬥。日本魚雷機隊在攻擊“列克星頓”號時，成功地運用了夾擊戰術，從該艦艦首的兩舷、15～70米高度、1000～1500米距離投射魚雷，“列克星頓”號由於噸位較大，回圈半徑較大，轉彎不靈活，日機投射的13枚魚雷中有2枚擊中該艦左舷，使其鍋爐艙有三處進水。正在“列克星頓”號拚命規避魚雷時，日本轟炸機隊又開始對其進行攻擊，又有2顆炸彈命中目標。日本人飛走的時候，興高采烈地報告他們替前一天“祥鳳”號的失敗報了仇，擊沉了一艘大型航母和一艘中型航母。
事實上，“列克星頓”號盡管由於被魚雷和炸彈擊中，產生7度橫傾，但該艦調整燃油之後，恢複了平衡，繼續接納返航的飛機著艦，同時為戰鬥機加油加強製空。但由於燃油泄漏，“列克星頓”號艦內突然發生爆炸，並引起大火，火勢迅速蔓延，艦長下令全體艦員離艦。17時許，“費爾普斯”號驅逐艦奉命對其發射5枚魚雷，“列克星頓”號於17時56分沉沒，216名船員死於大火之中，已經降落到該艦的36架飛機也隨之沉入大海。美第十七特混艦隊“約克城”號上雖然尚有轟炸機和魚雷機27架、戰鬥機12架，但已入夜，弗萊徹無意再戰，遂率隊撤離戰場。第二天，在山本五十六繼續追擊美國軍艦的命令催促下，“瑞鶴”號的艦載機不得不進行大範圍搜索，而此時日本飛行員在海上能看到的隻有“列克星敦”號的殘骸而已。
誰才是勝利者？
在珊瑚海海戰中，美國和日本都遭受到了很大的損失。參加作戰的日本航空母艦隻有36架飛機被保存了下來，這僅相當於海戰前日本參戰航母艦載機的四分之一。另外，日本的輕型航空母艦“祥鳳”號被擊沉，“翔鶴”號航母也遭受了重創，踉踉蹌蹌地才回到了日本，需要至少進行三個月的修理才可以恢複戰鬥力。美國的損失顯然要更大一些，36000噸的“列克星頓”號航空母艦被擊沉，“約克城”號也遭受了重創。此外，美國還損失了一艘油輪、一艘驅逐艦和69架飛機。在這次海戰中，日本死亡1074人，美國死亡543人。
從戰術的角度來看，日本海軍顯然取得了珊瑚海海戰戰術上的勝利。但是，再看遠一點，假若把1942年5月第一周周末發生的珊瑚海海戰的後果同後續的事件聯係起來，那麼美國毫無疑問取得了決定性的勝利。日本海軍由於損失的飛機和飛行員無法立即得到補充，使日軍的武力擴張第一次遭到遏製，被迫中止對莫爾茲比港的進攻。由於“翔鶴”號受損、“瑞鶴”號嚴重減員，削弱了日軍在即將舉行的中途島海戰中的實力，這兩艘航母原本要參加中途島計劃，但現在已無法實現了。弗萊徹海軍少將的部隊成功地挫敗了日本南下控製珊瑚海和澳大利亞海上通道的戰略計劃。自從珍珠港事件以來，日本海軍不可戰勝的神話第一次遭到沉重的心理打擊，這是一個使戰略力量對比發生重大變化的事件。