盡管時局仍舊籠罩著一片烏雲，但誰都看得出來：抗日戰爭最後勝利的到來已經為期不遠了。毛澤東一直堅信：“決定中國事情的，是共產黨領導下的中國人民。”他在指導同國民黨談判的同時，密切注視著戰爭形勢的發展，具體指導各敵後根據地和解放區軍民準備奪取抗戰最後勝利。
這種準備是從1944年春天開始的。
這一年4月12日，毛澤東在延安高級幹部會議上提出：我們要準備擔負不論在何種情況下把日寇打出中國去的重大責任，要做好兩個方麵的必要準備：一是在繼續抗戰中使我黨我軍和我們的根據地更加發展和更加鞏固；二是準備大城市和交通要道的武裝起義，並且學習管理工商業。毛澤東說：“沒有這種準備，我們也就不能把日寇趕出去，也就不能解放全中國。”
中國共產黨領導下的抗日根據地向哪裏發展？毛澤東早就確定了一項十分明確的原則：隻能向日本侵略軍占領下的敵後地區發展，也就是從侵略者手中光複失去的國土，而不能向國民黨統治區域去發展。1944年，日軍實行“一號作戰”的計劃，國民黨軍隊望風而逃，河南、湖南、廣西等大片國土淪喪，當地民眾迫切期待有人領導他們起來反抗侵略者。毛澤東和中共中央當機立斷，確定開辟河南、發展蘇浙皖、進軍湘鄂西。用毛澤東的話來概括，就是“蔣介石丟到哪裏，我們就開到那裏。”
人們可以從比較中得到一個突出的印象：一邊是正麵戰場出現震動中外的豫湘桂大潰退，一邊是敵後戰場進入大規模的反攻作戰，一個是後退，一個是前進，兩者形成鮮明的對照。4月22日，日軍沿平漢鐵路向河南中西部發動進攻的第5天，毛澤東立刻命令八路軍襲擊它的後背，“乘機開展豫北地方工作，以便將來可能時，開展豫西工作基地。”八路軍冀魯豫軍區派一部兵力南下豫東；太嶽軍區派兩個團過黃河挺進豫西；新四軍第5師組織7個連沿平漢鐵路北上河南；新四軍第4師派部西進豫皖蘇地區。各部隊相互配合，經過短短半年多的時間，迅速打開局麵，收複了原被日軍侵占的大片土地，將華北、華中兩大解放區連結在一起。
對蘇浙皖地區的發展，毛澤東的戰略意圖是為了配合將來美軍的登陸作戰，準備奪取杭州、上海、蘇州、南京一帶的大城市。8月3日，毛澤東、劉少奇、陳毅向華中局發出指示，要求他們廣泛地發展遊擊戰爭，使上海、杭州兩城及滬杭路完全處在“我們遊擊戰爭緊緊包圍之中”。12月，在粟裕指揮下，新四軍南下部隊分兩路渡江，開始了發展東南的任務。為了加強這個地區的工作，毛澤東、劉少奇要求新四軍軍部考慮建立蘇浙軍區，以粟裕為司令員、譚震林為政治委員，統一指揮蘇南和浙東的軍事活動。1945年1月，蘇浙軍區成立。
1942年9月，毛澤東在延安給幹部作報告。派八路軍一部南下進軍湘粵贛，是毛澤東這時的一項大膽戰略決策。這是日軍沿粵漢鐵路南下時奪占的土地。這個行動的特點是遠離根據地，完全獨立地作戰，因此，中共中央對這一行動格外慎重，經過了多次討論，反複研究。10月31日，毛澤東主持中共六屆七中全會主席團會議，最後商定南征的區域和組織機構。決定派王震、王首道率八路軍第120師第359旅主力南下，在湖南湘水和資水之間以衡山為中心建立根據地。由王震、王首道、賀炳炎、廖漢生、王恩茂等8人組成軍政委員會，以王首道為書記。南征部隊命名為八路軍第1遊擊支隊（通稱南下支隊），王震為司令員，王首道為政治委員。
毛澤東十分關心這支部隊的南下行動。他在中央黨校大禮堂向準備去前線的幹部作報告說：國民黨一點希望都沒有了。中國人民要解放，中國要得救，隻有共產黨才有辦法。全國老百姓都仰望著我們。所以，“我們要盡量發展自己，要百分之百地發展自己的力量”。“就現在的環境看，還需要大大的發展，廣東、湖南、河南都可以大發展。”他在這次講話中以柳樹和鬆樹來生動地譬喻共產黨員的機動性和原則性，他說：共產黨員好像柳樹一樣，到處插下去就可以活，長起來。但柳樹也有缺點，容易順風倒，所以還要學鬆樹，挺而有勁。柳樹有機動性，鬆樹有原則性，柳樹可親，鬆樹可靠，我們共產黨人就是要可親、要可靠。
毛澤東約見王震時還對他說：“戰爭越擴大，革命越發展，戰爭越持久，革命越深入。我們要抓緊這一有利時機，到日本軍隊的後麵去收複失地，發動群眾，解放自己，推翻敵偽的殘酷統治，建立抗日統一戰線的民主政權。”
11月1日，即將出發的南下支隊在延安東關機場舉行誓師大會。毛澤東、朱德、劉少奇、周恩來等出席了大會。在雷鳴般的掌聲中，毛澤東開始講話。他說：你們這次到南方去，到敵人的後方去插旗幟，開辟新的敵後抗日根據地，這是一個光榮而又艱巨的任務。你們將會遇到很多的困難，但是前途是光明的。你們要以最大的毅力克服各種困難，上下一心，團結一致。要像“王者之師”那樣，遵守三大紀律八項注意，真正做到紀律嚴明，秋毫無犯。要同群眾打成一片，忠實地為人民服務。為了戰勝日本侵略者，在經濟工作和文化工作方麵都需要積極地做好準備。