高中畢業後，蓋茨被哈佛大學錄取。經過長期的資料收集和認真思考，蓋茨和艾倫確信計算機工業的觸角即將深入廣大的家庭之中，他們正處在一個關鍵的時刻。他們意識到如果不順應甚至領導這一場計算機革命，就會被拋到末流。但蓋茨對自己的學業並沒有明確目標，他常常花幾個小時陷入沉思，確定自己一生到底要幹什麼。慢慢地他開始玩牌，並且很快成為牌桌高手，牌友帕爾默後來成為微軟公司的第二號人物。帕爾默喜歡社交，人緣好，正好彌補了蓋茨的不足。
微電子技術的發展，使計算機的體積越來越小，運作速度越來越快，功能越來越強。但是，微機處理機往往需要一種簡單的語言，而將一係列指令構成一種程序設計語言，正是蓋茨最拿手的。艾倫和蓋茨沒日沒夜地待在機房裏，終於研製成功了Basic語言。Basic語言的研製成功也使蓋茨豁然開朗，他意識到他真正的興趣在於計算機，他的使命在於計算機，他的未來在計算機。麵對電腦時代的到來，蓋茨終於做出了選擇。
一年後，比爾·蓋茨依然離開令億萬學子向往的哈佛，因為他預言：“我們意識到軟件時代到來了，並且對於芯片的長期潛能我們有足夠的洞察力，這意味著什麼？我現在不去抓住機會反而去完成我的哈佛學業，軟件工程絕對不會原地踏步等著我”。
退學後，蓋茨與艾倫一起創建了微軟公司。IBM PC的問世使微軟DOS也成為同行業的唯一標準。隨著IBM PC的銷量日增，MS-DOS的影響也與日俱增，為其開發應用軟件也愈多。1982年5月DOS1.1版正式完成，蓋茨也成為了同行中舉足輕重的人物。1984年微軟推出Excel，1986年微軟股票正式上市，開盤價21.17美元，收盤價29.25美元。一年後，微軟股票衝至90.75美元，31歲的比爾·蓋茨成為全世界最年輕的億萬富翁。
對電腦業而言，一旦新產品出現，經過一番合縱連橫之後，總有勝利者來頒布行業標準。隻有標準化，才能使軟硬件的通用和資源共享成為可能。誰建立了標準，誰就擁有了取之不盡的財富。1995年，微軟推出Windows 95操作係統，這是一款真正意義上劃時代的軟件，使用戶擺脫了繁瑣枯燥的DOS命令，從而使計算機變得極其簡單易用。1998年，微軟推出Windows 98，受到廣泛歡迎，微軟鞏固了計算機軟件業的霸主地位。2001年底，微軟推出Windows XP，2007年，Windows Vista如約而至。
1995年到2007年的《福布斯》全球億萬富翁排行榜中，比爾·蓋茨連續13年蟬聯世界首富。2008年比爾·蓋茨正式退出微軟公司，並把580億美元個人財產盡數捐到比爾與美琳達·蓋茨基金會。隨後不久，股神巴菲特宣布將31.7億美元捐給蓋茨基金會，前提是蓋茨夫婦還活著。蓋茨與巴菲特於2010年廣邀美國富豪慷慨解囊，在生前或死後至少捐出一半財富，從事慈善公益事業，並引用卡耐基的名言：“帶著巨富而死，是一種恥辱”。
比爾·蓋茨在《時代》雜誌提出了給青年人的十條忠告：
1. 生活是不公平的，你要去適應它。
2. 這個世界並不會在意你的自尊，而是要求你在自我感覺良好之前先有所成就。
3. 剛從學校走出來時你不可能一個月掙4萬美元，更不會成為哪家公司的副總裁，還擁有一部汽車，直到你將這些都掙到手的那一天。
4. 如果你認為學校裏的老師過於嚴厲，那麼等你有了老板再回頭想一想。
5. 賣漢堡包並不會有損於你的尊嚴，你的祖父母對賣漢堡包有著不同的理解，他們稱之為“機遇”。
6. 如果你陷入困境，那不是你父母的過錯，不要將你理應承擔的責任轉嫁給他人，而要學著從中吸取教訓。
7. 在你出生之前，你的父母並不像現在這樣乏味。他們變成今天這個樣子是因為這些年來一直在為你付賬單、給你洗衣服。所以，在對父母喋喋不休之前，還是先去打掃一下你自己的屋子吧。
8. 你所在的學校也許已經不再分優等生和劣等生，但生活卻並不如此。在某些學校已經沒有了“不及格”的概念，學校會不斷地給你機會讓你進步，然而現實生活完全不是這樣。
9. 走出學校後的生活不像在學校一樣有學期之分，也沒有暑假之說。沒有幾位老板樂於幫你發現自我，你必須依靠自己去完成。