西漢之初對今新疆及其以西地區還不甚了解，可是過了不久一個名叫張騫的人便將中國人的眼界引向了西方，並導致漢通西域，開辟著名的絲綢之路，從此中國真正走上了世界的曆史舞台。張騫出使西域史稱“鑿空”，即張騫“開通西域道”之意。
張騫一行是中國政府向西域派遣的第一個大型使團，他們雖然未完成勸說大月氏和烏孫重返故地的任務，但在客觀上卻起到了通西域的作用。後來烏孫與漢通婚，共擊匈奴，張騫功不可沒。此外，張騫兩次出使西域還給當時基本上處於封閉狀態的中國帶來了許多新的信息。張騫根據沿途的耳聞目睹，向朝廷詳細介紹了匈奴內部的情況，以及大月氏、烏孫及其旁諸國的地理、人口、物產、交通、氣候、風土人情、經濟、文化與軍事等方麵的情況。這個報告後來成為《史記·大宛列傳》的主要素材之一。除此之外，張騫在大夏時得知自蜀西南取道身毒(今印度)可通大夏，就勸武帝開辟西南夷道，後為昆明夷所阻未能開通。
總之，張騫出使西域，使西漢的統治者茅塞頓開，初步了解了西域的概況，知道了在中國的西邊還有廣闊的天地、豐富的物產和許多重要的國家，領悟到通西域不僅僅是為了擊敗匈奴，更重要的是拓揚國威並能獲取許多經濟利益。因此，張騫的報告對漢武帝下決心開通並經營西域起了很重要的作用。另外，從中西交通史的角度來看，漢以前中西交通始於民間，規模很小，影響甚微，隻是到張騫之時官方才開始介入中西交通，從此以後西漢形成了一個通西域的熱潮。漢朝政府先是向西域諸國派遣使團，每年多者十餘次，少者五六次，每次或百餘人或十餘人，“使者相望於道”。後來則派兵征伐，控製和經營西域，從而改變了西域原來的發展軌跡，促進了西域經濟文化和交通的發展。所有這一切均肇始於張騫通西域，張騫鑿空不僅為西域史掀開了嶄新的一頁，而且也是中西交通史上的一個極其重要的裏程碑。
西漢的大敵是匈奴，西漢經營西域的主要障礙也是匈奴。漢武帝為聯合大月氏共擊匈奴才有張騫鑿空之舉，因張騫鑿空西漢才開始了解西域，並下決心經營西域。西漢經營西域可分為前後兩大階段。
西漢末年王莽秉政，倒行逆施，西域遂叛。公元16年五威將王駿被焉者攻殺，西域都護李崇收餘部退到龜茲。王莽死後李崇無消息，漢在西域的統治遂告結束。
西漢退出西域後，匈奴又乘虛而入奴役西域諸國，諸國苦不堪命自發反抗匈奴。東漢經營西域“三絕三通”。東漢經營西域，班氏父子大智大勇，膽識過人，他們的卓著功績永垂史。
曹魏與西域的關係是東漢西域關係的延續。曹魏因力量有限，主要控製西域東部的樓蘭和高昌地區。221～222年，曹魏始設戊己校尉和西域長史。從魏封車師後部王為“守魏侍中，號大都尉，受魏王印”來看，戊己校尉對高昌及其天山以北地區的控製是有效的。設在樓蘭城的西域長史，據樓蘭古城所出漢文文書判斷是一直延續至曹魏之末。在這個時期曹魏與西域諸國保持著較好的關係。西晉滅曹魏後，仍在高昌和樓蘭城分設戊己校尉和西域長史。樓蘭古城出土的漢文文書，可基本複原出西晉西域長史官僚機構的組成情況、屯田情況、樓蘭城內社會生活狀況，以及西晉與西域一些國家的關係。在民豐縣尼雅遺址出土的一批晉簡，明確反映了西域長史的政令在都善推行的一些情況。
443～445年，北魏連勝柔然。柔然(又稱蠕蠕、茹茹、芮芮)原是鮮卑的一個部落，此時雄峙漠北，向西還控製焉省以北地區，北魏戰勝柔然為其向西域的推進創造了條件。這個時期北魏與於靖“關係較密切，並與中亞諸國和波斯交往頻繁。581年隋朝建立，604年隋派韋節等出使西域。唐代經營西域開創了前所未有的新局麵，是中國古代經營西域的高峰。唐朝經營西域的規模和成就是以前曆代無法比擬的，開元時期唐在西域的聲威達到頂點。755年安史之亂後，安西、北庭駐軍內調，吐蕃乘機占據隴右、河西，並加緊侵擾西域，唐在西域的統治進入尾聲。
790年唐基本退出西域，這時回鵲與吐蕃又在西域展開了激烈的角逐，最後回鵲占據了西域。五代和宋初，西域與河西割據政權及宋朝仍有交往，特別是於闐與內地的關係更為密切。但是，這個階段宋朝已無力經營西域了。