公元272年(西晉武帝泰始八年）敦煌太守尹璩死，涼州刺史楊欣令敦煌縣令梁澄為太守。敦煌功曹宋質拒命，立令狐豐為太守。楊欣遣兵擊之，反為宋質所敗公元275年(西晉武帝鹹寧元年）敦煌令狐豐建造大型倉城河倉城，“古時軍儲在此
公元276元(西晉武帝鹹寧二年）敦煌太守令狐宏為楊欣所殺。
公元295年(西晉惠帝元康五年）晉分敦煌郡宜禾、伊吾、冥安、淵泉、廣至和酒泉沙頭、新鄉等十三縣為晉昌郡。
公元301年(西晉惠帝永康二年）涼州刺史張軌“興農修武，保衛州境”。
公元303年（西晉惠帝太安二年）晉代著名書法家、敦煌人索靖卒。
公元320年（東晉元帝大興三年）敦煌高隱索襲卒，年七十九歲。
公元335年(東晉成帝鹹康元年）前涼張駿分置敦煌、晉昌、高昌三郡，西域都護、戊己校尉、玉門大護軍三營為沙州，治所敦煌，楊宜任沙州刺史。
公元345年(東晉穆帝永和元年）前涼張駿稱大都督、大將軍、假涼王，分統涼州、河州、沙州。公元353年(東晉穆帝永和九年)開始創建敦煌莫高窟。
敦煌人宋纖在酒泉南北開辦私學，授業第子三千人。
公元365年(東晉哀帝興寧三年）敦煌人段灼，封關內侯。
公元366年(東晉廢帝太和元年）沙門樂傅行遊仙岩寺，在敦煌莫高窟開窟。
公元376年(東晉孝武帝太元元年）苻堅討張天錫，滅前涼。敦煌屬前涼統轄。
公元383年(前秦建元十九年，東晉孝武帝太元八年）前秦大將呂光由敦煌出玉門關，西征焉耆、龜茲等國。
公元384年(東晉孝武帝太元九年）前秦徙江淮、中州一帶戶民一萬七千餘戶至敦煌。
公元386年（前槳太初元年）呂光由西域還軍，占據涼州，建後涼。
西域高僧鳩摩羅什隨呂光經敦煌東至姑臧。
公元387年(後涼太安二年）呂光與酒泉王穆爭戰，敦煌郭瑀、索嘏起兵五千，運粟三萬石，響應王穆。
公元400年(東晉隆安四年）段業以李晶為敦煌太守。李磊旋稱涼公，改元庚子，定都敦煌，史稱西涼。
名僧法顯與慧景、道整、慧應、慧嵬等西行取經，道行至敦煌，留居數月，敦煌太守李晶供給渡流沙。
公元405年(晉安帝義熙元年，西涼建初元年）李杲遷都酒泉，敦煌由其子李讓鎮守。李讓在敦煌建南子亭，以禦吐穀渾。
公元410年(西涼建初六年）北涼沮渠蒙遜侵西涼，敗李歆於馬廟，蒙遜遂與李杲結盟而也公元412年(西涼建初八年）北涼曆法家、敦煌人趙敗製定《玄始曆》
公元417年(西涼建初三年）西涼公李杲卒，世子歆繼，改元嘉興。
公元420年(宋武帝永初元年，西涼嘉興四年）李歆襲張掖，被沮渠蒙遜所殺。李恂據敦煌，改元永建，拒北涼。
公元421年(宋永初二年，西涼永建二年）北涼沮渠蒙遜圍攻敦煌，以水破城，西涼亡。
公元423年(北涼玄始十二年）屙賓僧人曇摩密多到敦煌，“建立精舍，植柰千株，開園百畝，房閣池沼，極為嚴淨”。
公元433年(北魏延和二年，北涼永和元年）北涼沮渠牧犍好學，尊敦煌人劉日丙為國師，命其官屬從劉日丙學習。
公元437年(北涼永和五年）敦煌宿學北涼太史令趙致著《七曜曆數算經》；沮渠牧犍向宋文帝獻《趙畋傳》、《甲寅元曆》。
公元439年(宋文帝元裏十六年，北魏太延五年）北魏太武帝重用敦煌學者劉曬、索敝等。
公元441年(北魏太武帝太平真君二年）敦煌太守唐兒反，沮渠無諱討之，獲勝複據敦煌，殺唐兒。
公元442年(北魏太平真君三年）沮渠無諱自敦煌西奔鄯善。臣服於柔然李杲孫李寶入據敦公元444年（北魏太平真君五年）李寶朝魏，留駐京師平城，被封敦煌公。
敦煌遺書中最早的紙本曆日始寫。
公元442-452年(北魏太平真君正光中）太武帝平沮渠氏，廢敦煌郡置敦煌鎮。
公元445年(北魏太平真君六年）太武帝遣萬度歸西征，至敦煌，留輜重，以輕騎五千渡流沙至鄯善，鄯善降。