1856年（鹹豐六年）四十六歲。7月，坐困南昌。9月2日，楊、洪內訌（天京事變）後，太平軍元氣大傷。10月，曾國藩在長募勇組建吉字營入援江西。
1857年（鹹豐七年）四十七歲。2月27日，其父去世，偕弟國華回籍奔喪。7月，兩次上疏，請求在家終製，獲鹹豐帝準許，是年建“思雲館”。
1858年（鹹豐八年）四十八歲。5月19日，李續賓、楊嶽斌率水陸兩軍攻陷九江，弟國華入李幕。7月13日，接上諭命其出辦浙江軍務，17日起程。8月5日，抵武昌，與胡林翼會商進兵、籌餉之策。11月15日，李續賓、曾國華死於三河之役。12月，作《愛民歌》以訓湘軍。
1859年（鹹豐九年）四十九歲。1月，李鴻章來建昌晉謁、留營襄辦軍務。是月，曾國葆改名貞幹入湘軍，為其兄國華報仇。2月，作《聖哲畫像記》。11月，擬四路進兵之策，攻取安慶。
1860年（鹹豐十年）五十歲。5月，輯錄《經史百家雜鈔》26卷，“取精用宏”“盡掄四部精要”。6月，左宗棠來營，留住兩旬，商討東南大局，奉命以兵部尚書銜署理兩江總督。7月，委授兩江總都，並以欽差大臣督辦江南軍務。10月18日與胡林翼、李續賓商籌北援之策，上疏請求帶兵北上掃夷勤王，以“雪敷天之憤”。12月，祁門大營兩度被困，太平軍距大營僅二十裏，“危險萬狀”。
1861年（鹹豐十一年）五十一歲。8月23日，上《複陳購買外洋船炮折》：“購買外洋船炮，則為今日救時之第一要務。”9月5日，湘軍攻陷安慶。25日，移住安慶。11月20日，奉旨督辦四省（蘇、皖、浙、贛）軍務，其巡撫、提督以下悉歸節製。12月，在安關刨辦內軍械所。年底，定三路軍進軍之策：“以圍攻金陵屬之國荃，而以浙事屬左宗棠，蘇事屬李鴻章，於是東南肅清之局定矣。”
1862年（同治元年）五十二歲。1月31日，奉旨任兩江總督協辦大學士，曾國荃補授浙江按察使。2月14日，左宗棠率軍由江西入浙江。4月，李鴻章率軍抵上海。5月，曾國荃率軍進駐雨花台，會同彭玉麟的水師圍攻天京。7月18日，為借兵助剿事再疏力陳利害：“島人借助剿為圖利之計……而中華之難，中華當之”，決不能讓洋人以助剿來“蹂躪中國之土地”。9月，為死於戰亂而未及安葬的桐城儒生方東樹、戴鈞衡六人立石修墓，妥為安葬。12月，其弟曾國葆病死於雨花台湘軍大營。年底，華衡芳與徐壽父子試製成功中國第一台蒸氣機，曾國藩見後，於當天日記中寫道：“竊喜洋人之智巧我國亦能為之，彼不能傲我以其所不知矣！”
1863年（同治二年）五十三歲。1月28日，安慶內軍械所造出的我國第一條木殼小火輪，曾國藩登船試航後，喜而命名“黃鵠號”。5月7日，致函總理各國事務衙門，謂“洋人本有欺淩之心，而更授以可淩之勢；華人本有畏怯之素，而逼處可怯之地”，反對購買要由海軍上校指揮控製的船艦。6月13日，石達開兵敗大渡河。9月，與容閎見麵，商籌建立一個可以災圃旎器的工廠。12月3日，交容閎六萬八千兩銀赴美購買機器。
1864年（同治三年）五十四歲。1月，派李鳳苞測量江浙外海各島嶼沙線。5月，江浙藏書遭兵動多有毀損，定刊書章程，即於安慶設書局，刊刻各種經史。6月3日，洪秀全病逝天京，其長子繼位。7月19日，湘軍攻陷天京，太平軍宣告失敗。7月，曾國藩賞加太子太保、一等侯爵，曾國荃賞太子少保、一等伯爵。8月15日，奏準裁撤湘軍二萬五千人。10月，行轅移駐安陵。11月，奏準停征厘舍、畝捐。12月，主持修複江南貢院，補行江南鄉試，會考江南優貢。