1865年（同治四年）五十五歲。1月，選漢唐以來各臣奏疏17首，編《鳴原堂論文》。3月，主持修葺種山、尊經兩書院，收養八百孤寒子弟，並從自己養廉銀中捐款課獎。5月26日，接上諭：“率軍赴山東剿撚。”6月，主持整理《王船山遣書》完稿，共三百二十卷，交金陵書局出版。6月18日，北上剿撚之策：重鎮設防，劃河圈圍，清野查圩，馬隊追蹤。9月，經揚州、清江浦抵徐州，一路調兵布防堵圍，沿途又張榜招員。10月，將金陵製造局遷往上海虹口，和李鴻章原設的炮局及購自美國人的鐵廠合並，再加容閎購回的百多部機器建成江南製造總局。12月，核定長江水師永遠章程及營製營規。
1866年（同治五年）五十六歲。3月，由徐州赴濟寧，沿途謁孟、孔、曾諸聖墓。9月24日，撚軍突破防線，進入山東。連續二次請假，在營調養。10月，奏陳：“剿撚無效，病難速痊，請開協辦大學士、兩江總督之缺。”12月，回任兩江總督。
1867年（同治六年）五十七歲。3月，在江南製造總局下設造船所試製船艦，同時擬設譯書館。5月，會同李鴻章將江南製造總局由虹口遷高昌廟，征地擴遷，規製大增。6月，補授體仁閣大學士。
1868年（同治七年）五十八歲。4月，奉上諭改授為武英殿大學士。5月31日，至上海視察江南製造總局。8月，奉命調任直隸總督。9月，江南造船廠試製的第一艘輪船駛至江寧，曾登船試航，取名“恬吉”。12月，抵京師，陛見那拉氏與同治皇帝。
1869年（同治八年）五十九歲。2月27日，奏陳直隸應辦事宜，以練兵、飭吏、治河為至要。6月，奏請按湘軍製改造直隸練軍。8月，作《勸學篇示直隸士子》，提出儒學有義理、考據、經濟、辭章四科，唯義理為治學根本。12月，奏陳：“直隸清理積獄……計審結並注銷之案四萬一千餘起，多作塵牘，為之一清。”
1870年（同治九年）六十歲。4月，肝病日重，右目完全失明，奏準病假一月，5月續假一月。6月，天津教案發生，奉命前往處理。7月11日，抵津，出令放告，要求津民據實檢舉揭發；23日，法國公使羅叔亞來見，要求殺天津道員、知府、知縣為法領事抵命，並以戰爭相威脅，曾國藩嚴辭拒絕。24日，奏陳：“挖眼剖心，全無實據；津民生憤，事出有因。”8月，奏陳：“本案凶犯已拿獲九名，唯羅叔亞意欲‘三員議抵’，斷難允求。府、縣本無大過送交刑部已屬情輕法重。”9月，兩江總督馬新貽遇刺身亡，曾國藩調任兩江總督，李鴻章調補直隸總督。10月17日，起程南下。11月3日，六十大壽，禦賜“勳高柱石”匾額。24日，作家訓日課四條：“一曰慎讀則心安，二曰主敬則身強，三曰求仁則人說，四曰習勞則神欽。”
1871年（同治十年）六十一歲。8月19日，挈李鴻章聯銜會奏《擬選子第出洋學藝折》。9月，視察水陸各營防務、訓練情況。11月抵上海，23日在滬設宴慶祝六十一歲生日。
1872年（同治十一年）六十二歲。2月27日，領銜上奏，促請對“派遣留學生一事”盡快落實，並提出在美國設立“中國留學生事務所”，推薦陳蘭彬、容閎為正副委員常駐美國管理。在上海設立幼童出洋肄業局，薦舉劉翰清“總理滬局選送事宜”。3月1日，時發腳麻之症，舌蹇不能語。3月12日，午後散步署西花圃，突發腳麻，曾紀澤扶掖回書房，端坐三刻逝世。是月，清廷聞訃，輟朝三日，追贈太傅，諡文正。6月25日，靈柩運抵長沙。7月19日，葬於長沙南門外之金盆嶺。次年12月13日，改葬於善化縣（今望城縣）湘西平塘伏龍山，與夫人歐陽氏合葬。